《European Journal of Medicinal Chemistry》：Ketohexokinase inhibitor discovery and clinical translation: Medicinal chemistry, tissue pharmacology, and biomarker-guided development
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•KHK 将果糖通量与 ATP 耗竭、尿酸应激和脂肪生成联系起来。•亚型和组织差异为酮己糖激酶抑制剂的设计提供依据。•基于证据分级的化学研究区分了经过验证的化合物与计算预测得到的 KHK 命中物。•人体研究表明靶点结合；疾病修饰仍未证实。•果糖轴生物标志物和肝脏富集抑制剂指导
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KHK 将果糖通量与 ATP 耗竭、尿酸应激和脂肪生成联系起来。
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亚型和组织差异为酮己糖激酶抑制剂的设计提供依据。
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基于证据分级的化学研究区分了经过验证的化合物与计算预测得到的 KHK 命中物。
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人体研究表明靶点结合；疾病修饰仍未证实。
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果糖轴生物标志物和肝脏富集抑制剂指导临床转化。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，历史上在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肥胖、胰岛素抵抗（IR）、2 型糖尿病（T2DM）和代谢综合征（MetS）等术语下研究）患病率的上升，给代谢疾病的管理带来了持续挑战 1, 2, 3, 4。在许多患者中，肝脏脂质过载、IR、免疫炎症和纤维化重塑形成了一个相互强化的病理网络，而不是作为独立事件发生 5, 6。历史上，高能量密度、高脂饮食摄入量的增加被认为是肥胖和代谢疾病的主要危险因素。尽管生活方式干预、降糖药物、减重疗法和新的代谢药物已在部分患者中改善了疾病管理，但代谢疾病的总体负担仍然沉重 3, 4。因此，连接营养底物过载与细胞能量应激和组织应激反应的代谢通路，对于理解疾病进展和识别新的治疗靶点变得越来越重要。
在此背景下，果糖代谢持续受到关注 (7)。果糖自然存在于许多水果、蔬菜和蜂蜜中。然而，在现代饮食中，更令人担忧的来源包括蔗糖、高果糖玉米糖浆（HFCS）以及含糖饮料和加工食品中的添加糖 (8)。蔗糖由葡萄糖和果糖组成，且 HFCS 通常以大致相似的比例包含这些糖。与全食物中消耗的果糖相比，液体形式的添加糖可以在短时间内输送大量的果糖负荷，增加了超过肠道首过代谢能力的可能性，并提高了肝脏暴露量 9, 10, 11。流行病学和干预研究将含糖饮料和过量的添加糖摄入与体重增加、心血管代谢风险增加以及更高的脂肪肝疾病风险联系起来 12, 13, 14。这些发现应解释为证据，即过量的果糖或添加糖暴露与代谢功能障碍有关，而不应外推为建议食用全水果会带来相同的风险 13, 15。
果糖和葡萄糖代谢之间的一个关键区别在于其初始细胞内处理。在进入小肠、肝脏和肾脏等组织后，果糖主要通过酮己糖激酶（KHK）磷酸化为果糖 -1-磷酸（F1P），随后由醛缩酶 B（ALDOB）裂解，进入下游三碳代谢物池 16, 17, 18。KHK 介导的果糖磷酸化支持高代谢通量 (19)，并且缺乏类似于控制糖酵解关键限速步骤的反馈约束。因此，过量的果糖暴露可以快速耗竭腺苷三磷酸（ATP）并诱导过多的尿酸产生 (20)，同时支持从头脂肪生成（DNL）、甘油三酯合成和细胞应激反应 18, 21, 22, 23。遗传学和药理学研究表明，KHK 缺陷或抑制可以减弱果糖诱导的肝脂肪变性、IR 和某些炎症表型 24, 25, 26, 27, 28。这些发现将 KHK 定位为一种易于药物干预的上游节点，使其意义超越了仅作为参与果糖分解代谢的被动酶。
KHK 抑制剂的出现将该领域从涉及果糖暴露的营养流行病学关联推进到人体中的靶点验证。PF-06835919(29, 30)、LY3522348(31, 32) 以及乙酰半乳糖胺偶联小干扰 RNA（GalNAc-siRNA）等方法，通过小分子酶抑制和肝脏靶向基因沉默，证明了 KHK 轴在一定程度上具有药物可干预性 33, 34。然而，现有研究主要确立了靶点结合、果糖处理改变和肝脏脂肪的短期减少。这些发现并未确立炎症、纤维化、肾脏损伤或长期临床结局的持续改善。近年来一些 KHK 开发项目的终止进一步凸显了通过适当的选择适应症、组织暴露和疾病修饰终点来验证该靶点治疗价值的必要性。因此，我们认为 KHK 是一个临床价值仍有待确立的代谢靶点，重点关注化合物特性是否符合疾病特异性要求。
最近的综述系统地总结了 KHK 的分子特征、调控机制、组织功能、疾病涉及和治疗潜力，特别是 Zhang 等人的综述以及 Srivastava 等人关于代谢疾病和多囊卵巢综合征（PCOS）的系统综述 35, 36。这些综述还确定亚型选择性和组织特异性递送是关键未解决的挑战。我们不提供另一个关于 KHK 生物学的全面目录，而是探讨不同的抑制策略能否将生化效力转化为细胞活性，实现足够的靶组织暴露，并产生可解释的药效动力学（PD）生物标志物。贯穿始终，我们将短期靶点结合证据与长期疾病修饰证据区分开来。在此基础上，我们讨论了最适合 KHK 抑制的组织、疾病阶段和患者表型，以及未来临床开发所需的终点和分层策略。
章节片段
KHK 的生物学特性和组织分布
KHK 属于磷酸果糖激酶 B（PfkB）/核糖激酶家族，通常以同源二聚体的形式发挥作用 (37)。外显子 3 的互斥选择性剪接产生了两种人类亚型，酮己糖激酶亚型 A（KHK-A）和酮己糖激酶亚型 C（KHK-C） 38, 39（图 1A），它们在组织分布、底物亲和力和生物学功能上有所不同。KHK-C 是负责果糖代谢的主要亚型，并在经典中高度表达
KHK 抑制剂和药理学进展
对 KHK 治疗潜力的日益关注促使了几种靶向方法的开发，包括结构优化的小分子酶抑制剂、具有口服潜力临床候选物以及肝脏靶向基因沉默策略。这些方法在化学支架、亚型选择性、组织暴露、药代动力学（PK）、PD 读数以及临床验证程度方面存在显著差异 29, 31, 33, 74, 75, 76。它们应该
治疗应用
KHK 的治疗价值应根据疾病环境进行评估，考虑果糖通量、靶组织表达、亚型组成和临床证据的强度。表 3 总结了每种疾病的当前证据水平、主要支持发现和关键转化局限性。MASLD 和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）构成第一层级，仍然是 KHK 靶向干预的首选和证据最充分的设置，结合了
从靶点结合到疾病修饰
尽管人体研究表明 KHK 抑制改变了果糖处理，并在某些 MASLD/NAFLD 人群中提供了肝脏脂肪减少的早期信号，但该领域仍处于从靶点调节到疾病修饰的关键转变期。PF-06835919 提供了肝脏脂肪短期减少的临床药理学证据；LY3522348 已经证明另一种口服双亚型抑制策略可以在健康人中产生与靶点相关的 PD 变化
结论
KHK 催化果糖进入 F1P 代谢通路，作为营养过载与能量耗竭、尿酸应激和脂质积累之间的关键链接。然而，KHK 不是一个单一功能的代谢开关。KHK-A 和 KHK-C 在底物亲和力和非经典信号传导方面存在差异，而肠道首过处理、肝脏脂肪生成和肾脏内源性果糖代谢可以在器官间产生不同的净效应。药物"KHK 抑制”必须
CRediT 作者贡献声明
朱坤：撰写 – 初稿，方法论，调查，概念化。李文：撰写 – 初稿，方法论，调查，概念化。刘美西：调查，数据整理。梁毅：验证，调查，数据整理。廖毅乐：可视化，调查，正式分析。吴丽娇：可视化，调查，数据整理。陈秋：撰写 – 审阅与编辑，监督，项目管理，概念化
未引用参考文献
64.; 77.; 80.; 81.; 99..
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在准备本工作期间，作者使用了 ChatGPT (OpenAI) 来润色英语语言并提高选定稿件部分的可读性。作者对所有 AI 辅助文本进行了批判性审阅和修订，独立验证了科学主张和参考文献，并对出版内容承担全部责任。
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