通过金属螯合连接抗菌与抗酪氨酸酶活性的羟基吡啶酮骨架：一篇药物化学综述

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Hydroxypyridinone Scaffolds Linking Antimicrobial and Anti-Tyrosinase Activity through Metal Chelation: An Integrated Medicinal Chemistry Review

　　

•羟基吡啶酮（HOPO）支架表现出抑制酪氨酸酶和抗菌的双重活性。
•3-羟基-4-酮药效团对于金属螯合和生物活性至关重要。
•构效关系（SAR）分析确定N1取代、对位芳香基团和平衡的脂溶性是酪氨酸酶抑制作用的关键决定因素。
•HOPO衍生物靶向细菌铁代谢、群体感应、生物膜和关键酶。
•分子对接支持HOPO与酪氨酸酶、DNA旋转酶、群体感应受体和铁获取蛋白的相互作用。
•HOPO杂化体系为应对色素沉着过多和多药耐药感染提供了有前景的策略。

引言

抗微生物药物耐药性的持续发展和对安全有效脱色剂的日益需求，是药物化学领域的两大主要挑战。尽管药学科学取得了进步，由多药耐药（MDR）病原体引起的细菌感染以及与黑色素过度产生相关的色素沉着障碍，仍然是全球范围内重要的治疗问题。因此，能够通过新颖的多靶点方法应对这些疾病的新药，在药物发现领域始终具有重要意义。

酪氨酸酶（EC 1.14.18.1）是一种含铜氧化酶，在黑色素生成中起着关键作用，它催化L-酪氨酸羟基化为L-多巴以及L-多巴氧化为多巴醌。这些反应是黑色素生成的限速步骤。黑色素具有保护皮肤免受紫外线辐射的生理功能，但黑色素的过度合成可导致多种皮肤疾病，如黄褐斑、雀斑、老年斑和炎症后色素沉着。黑色素生成障碍还会引起美容问题：过量黑色素可导致皮肤损伤、影响肤色，并可能引起细胞毒性。实验室或化妆品中存在一些酪氨酸酶抑制剂，用于治疗痤疮和其他皮肤问题。这些挑战促使人们致力于开发具有更好药理学特征、更安全且更高效的酪氨酸酶抑制剂。

抗生素耐药性已成为全球公共卫生面临的最严重威胁之一。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、多药耐药肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和其他ESKAPE病原体的快速传播，大幅降低了传统抗生素的有效性。细菌耐药性有多种机制，包括靶标修饰、酶促药物降解、膜通透性降低、外排泵激活、生物膜形成以及通过群体感应机制控制毒力。由于此类耐药机制的出现频率不断增加，需要发展不同于传统抗生素治疗的新抗感染策略。

在众多为此目的研究的化学支架中，羟基吡啶酮（HOPOs）由于其独特的理化性质和生物特性而引起了广泛关注。羟基吡啶酮是合成的含氧供体杂环化合物，最初开发为用于治疗铁过载疾病的金属螯合剂。该家族中最著名的成员去铁酮已在临床实践中使用数十年。HOPOs令人印象深刻的治疗潜力源于其通过3-羟基-4-酮药效团配位生物相关金属离子的能力，该药效团是一种有效的双齿配体。

与其他金属螯合支架相比，羟基吡啶酮（HOPOs）提供了一种特别吸引人的螯合能力、结构可调性和生物多功能性的组合。虽然曲酸被广泛用作酪氨酸酶抑制剂，但可能受到稳定性和安全性问题的限制；而羟肟酸、儿茶酚和硫代腙提供了具有不同电子特性和药代动力学特征的替代金属结合基团。去铁酮代表了临床确立的铁螯合框架，但其主要药理学开发侧重于全身性铁过载，而非对铜依赖性酶促过程和微生物铁代谢的双重靶向。相比之下，3-羟基-4-吡啶酮基团提供了一种紧凑的O,O-螯合药效团，可以在不同位置进行修饰，从而将金属结合性质与疏水性、氢键和靶标特异性相互作用相结合。这种组合使HOPO成为探索金属依赖性酶抑制和基于铁剥夺的抗菌策略的多功能支架。

HOPO衍生物最近被确定为开发抗黑色素生成剂（通过酪氨酸酶抑制）和下一代抗菌药物（通过铁剥夺、群体感应干扰和铁载体介导的药物递送）的重要候选物。

从机制角度来看，HOPO衍生物在这两个看似不相关的领域中的治疗潜力与其固有的金属离子配位化学性质有关。在酪氨酸酶抑制中，羟基吡啶酮支架与酶的双核铜中心相互作用，以抑制酶活性并阻止黑色素生成。在抗菌应用中，HOPOs可通过强烈螯合三价铁离子（Fe3?）来干扰细菌铁代谢。由于铁在DNA合成、呼吸代谢、生物膜发育、群体感应和毒力因子产生中的作用，细菌缺铁可导致疾病甚至死亡。药物化学的最新进展通过杂化药物设计方法进一步提高了HOPO衍生物的治疗潜力。将HOPOs与抗生素、群体感应抑制剂、铁载体类似物、生物膜破坏剂和其他具有药理活性的片段相结合，已开发出一系列能够同时作用于多条生物通路的分子。此类杂化药物通常在效力、选择性、细胞摄取和耐药性方面表现更优。特别是，HOPO-抗生素偶联物已成为有前景的特洛伊木马制剂，利用细菌铁摄取途径促进细胞内药物递送。计算药物发现的发展也推动了基于HOPO药物的快速发展。

分子对接、分子动力学模拟、定量构效关系（QSAR）建模和机器学习辅助设计为理解生物活性的分子决定因素提供了宝贵见解。这些方法使人们对金属结合的关键结构特征、靶标识别、膜渗透和整体药理学表现有了深入了解。计算方法已成为羟基吡啶酮衍生物理性优化的不可或缺的工具。

这两种治疗范式的汇合提出了若干基本的药物化学问题，这些问题超越了单独考虑任何一种应用的范围。首先，HOPO支架的基本结构决定因素中，哪些是有效金属配位普遍所需的？反之，哪些外围取代基决定了酪氨酸酶抑制与抗菌活性之间的选择性？其次，优化金属结合亲和力是否代表了增强铜依赖性酪氨酸酶抑制和三价铁螯合的统一策略，还是这些不同的生物学终点对螯合剂设计提出了相互矛盾的理化要求？第三，是否可以通过对膜通透性、分子识别或多价相互作用的审慎结构修饰，将HOPO框架从传统金属螯合剂提升为真正的多功能治疗平台？回答这些问题为在统一的构效关系（SAR）框架内评估这两种生物应用提供了令人信服的依据，而不是将它们视为分离和无关的研究方向。

尽管在过去十五年中发表了大量关于HOPO衍生物的研究，但现有文献仍然分散在不同的治疗领域。聚焦酪氨酸酶抑制的综述通常未涉及HOPOs的抗菌潜力，而以抗菌为导向的综述则大多忽视了其抗酪氨酸酶和抗黑色素生成的应用。重要的是，这两种活性共同的金属螯合化学基础尚未被系统地作为比较构效分析和整合药物设计的基础进行考察。因此，本综述的独特贡献不仅仅是总结HOPO的构效关系或分子对接研究，而是要建立一个整合的药物化学框架，通过共同的应用特性和结构决定因素将抗酪氨酸酶和抗菌活性联系起来。

从药物化学的角度来看，HOPO可以被视为一种多功能金属螯合药效团和潜在的多功能药物设计特权支架。螯合性3-羟基-4-酮基团可以作为核心药效团保留，同时通过修饰外围取代基来调节脂溶性、靶标识别、渗透性和选择性。这种化学灵活性为螯合和识别元件的支架跳跃和生物电子等排体修饰创造了机会。此外，分子杂化可以将HOPO药效团与抗生素、抗生物膜或其他靶导向片段相结合，为多靶点药物设计提供合理的策略（图1）。由于金属螯合是两种药物活性的关键组成部分，因此需要统一的视角。

据此，本综述旨在对2010年至2025年间用作双重酪氨酸酶抑制剂和抗菌剂的羟基吡啶酮衍生物进行全面和批判性的研究。重要的是，本综述中"双重"一词主要指HOPO支架在这两个治疗领域中的适用性，并不意味着每个HOPO衍生物都经过实验证明同时具有两种活性。我们重点关注：(i) 羟基吡啶酮支架的化学和结构性质；(ii) 涉及抗酪氨酸酶和抗菌活性的构效关系；(iii) 用于理解靶标相互作用的分子对接和计算研究；(iv) HOPO-based治疗药物开发的药物化学策略。通过结合两个领域的研究结果，我们希望建立一个统一的框架，用于设计具有增强治疗潜力的多功能羟基吡啶酮衍生物。

文献检索

进行了一次文献调研，以获取报告羟基吡啶酮（HOPO）衍生物作为酪氨酸酶抑制剂和抗菌剂的合成、生物学评价、分子对接研究和构效关系（SAR）的论文清单。我们从PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中检索了使用关键词"羟基吡啶酮"、"HOPO"、"3-羟基吡啶-4-酮"、"去铁酮"、"酪氨酸酶抑制剂"等术语的出版物参考文献。

羟基吡啶酮衍生物作为酪氨酸酶抑制剂

酪氨酸酶（EC 1.14.18.1）是一种含铜氧化酶，负责黑色素生成中的限速步骤，即L-酪氨酸羟基化为L-多巴以及氧化为多巴醌。由于黑色素生成会导致各种皮肤病变，包括黄褐斑、雀斑、日光性雀斑样痣和炎症后色素沉着，酪氨酸酶抑制是治疗异常色素沉着最有效的药物之一。虽然传统抑制剂如……

羟基吡啶酮基生物活性化合物的比较构效关系分析和合理设计原则

尽管酪氨酸酶抑制和抗菌活性是不同的，但羟基吡啶酮（HOPO）衍生物的比较分析表明，相同的结构特征负责这两种过程。这些化合物中的中央药效团是3-羟基-4-吡啶酮螯合结构，它是这些化合物主要的金属结合位点，对其生物活性起重要作用。

在酪氨酸酶抑制过程中，HOPO支架……

分子对接洞察与药物设计展望

分子对接已成为计算机辅助药物设计的重要组成部分，用于研究羟基吡啶酮（HOPO）衍生物的潜在结合模式，并就构效关系（SAR）提出假设。然而，对接仅代表更广泛的计算药物设计工作流程中的一个组成部分。因此，本节侧重于从HOPO研究中得出的通用计算原则，而不是逐一重复化合物的对接……

结论

总之，HOPOs是多功能的支架，其生物活性源于金属亲和力、脂溶性、芳香取代和杂化的合理平衡，而构效关系突出了完整的HOPO核心、适当的脂溶性、C-2位疏水取代、增强金属结合能力的吸电子基团以及增强分子相互作用的多价或杂化结构的重要性。本综述的一个主要局限性是……

CRediT作者贡献声明

Sara Sadeghian：调查研究。Leila Emami：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。Hedeyeh Rohani：数据整理。Hossein Sadeghpour：项目管理。Razieh Sabet：撰写——审阅与编辑。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

本研究未产生新的实验数据。本综述中分析的所有数据均可在所引用的文献中找到。

伦理审批

不适用。本研究是一篇综述文章，不涉及人类受试者或实验动物。

资金支持声明

衷心感谢设拉子医科大学通过拨款编号34430和60687提供的财政支持。

竞争利益声明

? 作者声明，他们不存在任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

作者谨向所有研究人员致以诚挚的感谢，他们在羟基吡啶酮化学、酪氨酸酶抑制、抗菌药物发现和分子建模领域的宝贵贡献为本综述提供了科学基础。作者还感谢其所属机构在准备本手稿期间对学术讨论做出贡献的同事们的支持。

Leila Emami | Sara Sadeghian | Hossein Sadeghpour | Hedeyeh Rohani | Razieh Sabet