氨磷汀通过SIRT1/PPAR-α轴减轻大鼠压力负荷诱导的心肌肥厚和代谢重塑

《European Journal of Pharmacology》：Amifostine attenuates pressure overload–induced cardiac hypertrophy and metabolic remodeling via the SIRT1/PPAR-α axis in rats

　　

## 摘要

慢性压力负荷诱导的病理性心脏肥大伴随显著的代谢紊乱，包括心肌脂质代谢障碍。本研究确定了细胞保护剂氨磷汀（WR-2721）是否在压力负荷诱导的重构过程中发挥心肌保护作用，以及这些作用是否与SIRT1/PPAR-α轴的调控有关。雄性Wistar大鼠（n = 24）被随机分配至假手术组、腹主动脉缩窄（AAC）组和AAC加氨磷汀组（200 mg/kg，腹腔注射，每周一次，持续8周），氨磷汀与肥厚应激同步给药。采用超声心动图和病理学分析评估心脏结构和功能，并通过Western blotting检测SIRT1、PPAR-α以及脂质代谢关键调控因子的表达水平。氨磷汀处理减轻了压力负荷诱导的心脏肥大，表现为心脏和肺重量比率降低、功能指标得以保存以及心肌纤维化减轻。在分子水平上，氨磷汀给药伴随SIRT1和PPAR-α表达的相对正常化，脂肪酸氧化相关蛋白水平升高，以及脂肪生成标志物的抑制。这些发现表明，氨磷汀减轻了压力负荷诱导的心脏重构，并与心肌代谢稳态的改善有关，同时伴随SIRT1、PPAR-α及脂质代谢相关蛋白表达的改变。尽管这些观察结果支持SIRT1/PPAR-α信号通路可能参与其中，但仍需进一步机制学研究以确立其在介导氨磷汀心肌保护作用中的因果关系。

## 引言

心脏肥大是指心肌细胞在持续的心脏前负荷或后负荷增加反应下发生的增大和结构重塑（Ruud et al. 2024）。由高血压或主动脉瓣狭窄等疾病引起的慢性压力负荷促使初始代偿性肥厚向以不良重塑和功能下降为特征的失代偿表型转变（Mahmod et al. 2024; Mancusi et al. 2022）。病理性心脏肥大（PCH）的特征包括向心性心室重塑伴室壁增厚、心腔容积减小以及收缩功能受损。虽然其短期内具有代偿作用，但长期PCH通常演变为心室扩张、收缩功能衰竭和最终心力衰竭的不利状态（Caturano et al. 2022; Martin, Juarros, and Leinwand 2023）。此外，病理性心脏肥大越来越多地被认为是不良心血管事件的独立预测因子，凸显了针对不良心脏重塑和向心力衰竭进展的干预措施在临床上具有重要意义（Wang et al. 2018）。

压力负荷诱导的心脏重塑由复杂的分子和细胞事件网络调控，涉及代谢重编程以外的多个方面（Lv et al. 2024）。神经激素通路的持续激活，尤其是肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，促进促炎细胞因子的产生、氧化应激、成纤维细胞活化和细胞外基质重塑，从而加速心肌细胞肥大和心室功能障碍（Cui et al. 2025; Fan et al. 2025; Gong et al. 2025; Liu, Zhou, et al. 2025; Wang, Pan, et al. 2023）。值得注意的是，越来越多的证据表明炎症信号和代谢重塑密切相关，因为慢性炎症损害线粒体功能和底物利用，而代谢紊乱又进一步加剧炎症反应。因此，能够同时调控这些整合性病理过程的治疗干预措施可能对压力负荷诱导的心脏重塑提供更大的保护。

尽管对PCH分子机制的理解取得了进展，但直接减轻不良重塑的有效药理学策略仍然有限。氨磷汀是一种经美国FDA批准的巯基类细胞保护剂，广泛用于在化疗和放疗期间保护正常组织（King et al. 2020）。除已确立的放射防护作用外，氨磷汀在多个器官中表现出强效的抗氧化、抗炎、抗凋亡和线粒体保护作用。通过这些多效性作用，氨磷汀已被证明可通过调控相互关联的应激反应通路来减轻组织损伤，提示其心肌保护潜力可能超越直接的代谢调节，包括减轻炎症和氧化信号级联反应（Aghajanshakeri et al. 2023; Cheng et al. 2020）。重要的是，越来越多的临床前证据表明氨磷汀具有心肌保护作用，包括减轻心肌缺血/再灌注损伤以及减少氧化性心肌损伤（Taylan et al. 2025; Tokatli et al. 2004; Wu et al. 2017）。然而，氨磷汀是否能保护压力负荷诱导的心脏肥大及其伴随的代谢紊乱仍缺乏充分探讨。

在驱动PCH的病理过程中，代谢重塑已成为疾病进展的关键决定因素（Caturano et al. 2022）。在生理条件下，约60%的心肌三磷酸腺苷（ATP）通过脂肪酸氧化（FAO）产生（Sun et al. 2024; Xiang et al. 2020）。相反，肥大心脏发生代谢转变，趋向增加葡萄糖利用，导致ATP生成受损和细胞内脂质蓄积（Yamamoto and Sano 2022; Zhuang et al. 2021）。过多的脂质沉积促进氧化应激、线粒体功能障碍和心肌细胞损伤（Drosatos and Schulze 2013; Li et al. 2022; Yang et al. 2021）。这表明恢复心肌代谢稳态可能是PCH的一种有前景的治疗策略。

Sirtuin 1（SIRT1）是一种NAD?依赖的去乙酰化酶，在调控心肌能量代谢和细胞应激反应中发挥关键作用，并涉及心血管保护（Guo et al. 2022; Guo et al. 2023）。SIRT1的关键下游靶标之一是过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），这是一种核转录因子，调控参与脂肪酸摄取和氧化的基因表达（Cui et al. 2022; Li et al. 2025; Liu et al. 2022）。SIRT1/PPARα轴的激活促进脂蛋白脂肪酶（LPL）（Shang and Rodrigues 2024）和肉碱棕榈酰转移酶-I（CPT-I）（Liu, Chen, et al. 2025; Wang et al. 2024; Wu et al. 2018）的表达，同时抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）和脂肪酸合酶（FAS）等脂肪生成调控因子（Salama et al. 2023; Tao et al. 2021; Zhang et al. 2021）。在病理性肥厚中，PPARα表达降低损害FAO（Hou et al. 2021），并促进脂质蓄积、能量不足和收缩功能障碍（Todisco et al. 2022）。

鉴于氨磷汀已确立的临床安全性和文献记载明确的抗氧化特性，它作为潜在心肌保护剂受到越来越多的关注。临床前研究表明，氨磷汀可保护心脏组织免受辐射诱导的损伤，并在实验模型中维持心输出量（Kruse, Strootman, and Wondergem 2003）。此外，氨磷汀被发现在通过抑制活性氧以及保持线粒体功能来减轻心肌缺血/再灌注损伤，突显了其在心脏应激下维持细胞能量平衡的能力（Wu et al. 2017）。最近研究的证据还表明，氨磷汀可能通过调控NAD?依赖的信号通路，包括SIRT1相关机制，影响代谢和线粒体通路（Guo et al. 2024）。

基于上述观察，我们假设氨磷汀可能通过保存心肌代谢稳态来减轻压力负荷诱导的心脏重塑，这一过程涉及更广泛的细胞应激反应机制网络。具体而言，我们研究了氨磷汀的心肌保护作用是否与SIRT1/PPARα信号通路和心肌脂质代谢的变化有关，这一研究是在慢性压力负荷诱导的更广泛细胞应激反应网络背景下进行的。

## 段落节选

**动物、实验设计和药物处理**

从德黑兰医科大学生理学系中心动物设施获得24只成年雄性Wistar大鼠（200至250克），在受控环境条件下（22 ± 2 °C，12小时光照/黑暗循环）饲养，自由摄取标准实验室饲料和水。所有实验操作均按照《美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南》（NIH Publication No. 8023）进行。

**氨磷汀减轻心脏和肺重量比率**

心脏重量/体重（HW/BW）和肺重量/体重（LW/BW）比率用于分别评估心脏肥大和肺部变化。如图2所示，AAC组两个比率均显著高于假手术组（两者P < 0.0001）。氨磷汀处理显著减轻了这些升高的比率（P < 0.0001和P < 0.01，分别）。各组间体重无显著差异。然而，心率

## 讨论

本研究提示氨磷汀可能在压力负荷诱导的心脏重塑过程中发挥心肌保护作用，可能通过保存心肌代谢稳态和调控代谢及应激反应通路（包括与SIRT1信号相关的通路）来实现。这些发现支持代谢重塑在病理性心脏肥大和心力衰竭进展中是重要治疗靶点的观点。

**组织学检查**

## 局限性

然而，某些局限性值得考虑。本研究使用雄性Wistar大鼠，性别相关差异仍未探索。尽管评估了关键代谢调控因子的蛋白表达，但未直接测量线粒体呼吸、ATP产生、脂肪酸氧化或代谢组学分析；因此，这些发现并未直接证明代谢通量的改变。此外，缺乏mRNA定量限制了评估

## 结论

总之，本研究提供了证据表明氨磷汀在与肥厚应激同步给药时，对压力负荷诱导的病理性心脏重塑具有保护作用。氨磷汀处理减轻了结构和功能的恶化，并保存了心肌代谢稳态，表现为脂质代谢关键调控因子的调控和SIRT1/PPARα信号轴的相对正常化。

## CRediT作者贡献声明

Shadi Sadat Seyyed Ebrahimi：写作–审阅与编辑，验证。Alireza Imani：写作–审阅与编辑，验证。Mahdieh Faghihi：写作–审阅与编辑，验证，监督。Mohammad Shahbazian：写作–原稿撰写，调查，数据管理。Mohammad Rahimi：可视化，软件，调查。Kamran Rakhshan：方法论，形式分析，概念化。

## 未引用参考文献

Liu et al., 2025; Wang et al., 2023。

## 伦理声明

本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经德黑兰医科大学批准（批准号：IR.TUMS.AEC.1404.057）。

## 数据可用性

数据可根据请求提供。

## 利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

## 致谢

作者感谢德黑兰医科大学动物实验室工作人员提供的技术支持和动物护理。我们还需感谢Azizi博士在数据解读方面提供的有益讨论和专家建议。

**Mohammad Shahbazian | Alireza Imani | Mahdieh Faghihi | Shadi Sadat Seyyed Ebrahimi | Mohammad Rahimi | Kamran Rakhshan**