《European Journal of Pharmacology》：Isorhapontigenin alleviates sepsis-induced acute lung injury by targeting the RAF1–ERK1/2–CXCL10 axis to inhibit CXCR3+ neutrophil recruitment
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摘要脓毒症是由感染引发的宿主反应失调所致的危及生命的器官功能障碍综合征，其特征为持续性过度炎症反应后伴免疫抑制。异反式白杨素（isorhapontigenin, ISO）是一种存在于中草药和葡萄中的天然芪类衍生物，具有强效的抗氧化和抗炎特性；然而，其在脓毒症中的潜在治疗作用尚
摘要
脓毒症是由感染引发的宿主反应失调所致的危及生命的器官功能障碍综合征，其特征为持续性过度炎症反应后伴免疫抑制。异反式白杨素（isorhapontigenin, ISO）是一种存在于中草药和葡萄中的天然芪类衍生物，具有强效的抗氧化和抗炎特性；然而，其在脓毒症中的潜在治疗作用尚不明确。本研究探讨了ISO对脓毒症诱导的多器官损伤的保护作用及其潜在的分子机制。利用小鼠脓毒症模型，我们观察到ISO给药可显著抑制组织中促炎细胞因子白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α的表达。此外，ISO治疗显著提高了存活率，并减轻了肝脏和肺部的病理损伤。转录组学分析显示，ISO通过调节炎症级联反应和抑制趋化因子介导的免疫细胞迁移来发挥保护作用。值得注意的是，C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）被鉴定为一个关键的枢纽基因。在机制上，ISO直接与RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RAF1）结合，抑制RAF1-细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）信号通路，从而下调CXCL10的表达并阻止C-X-C基序趋化因子受体3阳性（CXCR3+）中性粒细胞过度浸润肺部组织。总之，我们的研究结果表明，ISO通过RAF1/ERK1/2/CXCL10轴减轻脓毒症诱导的肺损伤，为进一步将ISO作为脓毒症的治疗候选药物提供了潜在的机制学基础。
引言
脓毒症是一种由病原微生物和毒素引发的失调性全身炎症综合征（Yu等，2024）。其特征为涉及持续性过度炎症和免疫抑制的双相免疫反应（van der Poll等，2017）。在最严重的形式下，脓毒症导致多器官功能障碍，可发展为以严重免疫功能障碍和分解代谢为特征的慢性危重症状态（Gotts和Matthay，2016）。其发病机制始于先天免疫细胞上的模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），触发促炎细胞因子和趋化因子的强力分泌（Cao，2016）。这种激增促进了异常的免疫细胞激活，最终形成自我放大的"细胞因子风暴"，破坏全身稳态。
关键在于，脓毒症诱导的器官损伤并非直接由病原体本身引起，而是由多种机制相互作用所致，包括过度的全身炎症反应、随后的免疫抑制、微循环功能障碍和代谢紊乱。最近的证据表明，关键信号通路的异常激活是这些损伤过程的分子交汇点（Cai等，2024；He等，2017；Kumar，2020b）。尽管临床取得了进展，但针对脓毒症诱导器官损伤的特异性靶向干预措施仍然有限。因此，阐明器官损伤的分子机制对于开发新的治疗策略和改善患者存活率至关重要。
趋化因子是细胞因子的一个专门亚群，对于组织免疫细胞向损伤或感染部位迁移至关重要（Rollins，1997）。根据N端保守半胱氨酸残基的排列方式，它们被分为四个亚族：CC、CXC、CX3C和C趋化因子（Doganyigit等，2022）。C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10），又称干扰素-γ诱导蛋白10（IP-10），是一种在调节免疫反应中起关键作用的趋化因子，已参与多种病理状况，包括感染、癌症和炎症性疾病（Luster和Ravetch，1987）。在脓毒症期间，CXCL10特异性地与其受体C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3）结合，介导T细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞的募集和激活（Benigni等，2017；Cardenas等，2025；Hua等，2021；Meng等，2020）。免疫细胞的这种局部涌入可通过级联放大效应加剧组织损伤，最终驱动向多器官功能障碍综合征（MODS）的转化（Xu等，2025a）。CXCL10-CXCR3轴被认为在加剧脓毒症的病理过程中发挥关键作用（Herzig等，2012a；Herzig等，2014；Wang等，2023）。因此，靶向CXCL10可能成为脓毒症治疗的一种潜在策略。
异反式白杨素（isorhapontigenin, ISO）是一种天然存在的口服生物利用度高的膳食多酚类化合物，可从葡萄和一些传统中草药（如榧属植物（Gnetum parvifolium））中分离获得（Fernandez-Marin等，2012；Kowalczyk等，2024）。作为白藜芦醇（Rsv）的结构类似物，ISO具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗癌和心脏保护特性（Wang等，2021；Yeo等，2017）。至关重要的是，与Rsv相比，ISO表现出更优的药代动力学特征，包括更快的吸收速度和更高的剂量标准化血浆浓度（Dai等，2018）。先前的研究表明，ISO通过调节Nrf2和TLR4信号通路以及调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，有效改善了脂多糖诱导的急性肺损伤（ALI）（Li等，2005；Liu等，2023；Yao等，2021）。
尽管已知其抗炎潜力，但ISO在多微生物脓毒症背景下的治疗效果仍然很大程度上未被探索。在本研究中，我们调查了ISO对脓毒症诱导的器官损伤的保护作用，并在脓毒症模型中表征了其潜在的分子机制，特别关注CXCL10-CXCR3轴。我们的研究结果旨在为ISO在脓毒症治疗中的临床应用奠定坚实的药理学基础。
章节片段
动物
雄性C57BL/6小鼠（7-8周龄）购自SPF（北京）生物技术公司。小鼠饲养于无特定病原体（SPF）环境中，采用12小时光照/12小时黑暗循环，自由饮食饮水。所有动物实验程序均经南方医科大学动物伦理委员会批准（编号：L2018235）。所有动物在实验操作前被随机分配到实验组。未进行正式的效能计算。
ISO对脓毒症小鼠死亡率和肝/肺病理损伤的保护作用
我们通过盲肠结扎穿孔（CLP）建立小鼠脓毒症模型来评估ISO的保护作用。与CLP组相比，ISO治疗显著提高了脓毒症小鼠的存活率（图1A）。我们还采用脂多糖（LPS）诱导的内毒素血症模型进一步验证了ISO的保护作用。结果显示，与LPS组相比，ISO治疗显著提高了存活率（图S1A）。此外，ISO给药显著减轻了CLP诱导的血清升高……
讨论
脓毒症是一种危及生命的综合征，定义为感染引发的宿主反应失调所致的器官功能障碍（Xie等，2024）。这种复杂的病理生理学是由PRRs识别PAMPs启动的，触发免疫细胞激活和随后促炎细胞因子的激增（Kumar，2020b）。在脓毒症诱导的急性肺损伤中，促炎分子和低氧对肺上皮屏障的破坏是疾病进展的标志（Kumar，2020a……
结论
我们的研究表明，ISO对脓毒症诱导的器官损伤具有保护作用，而其减轻急性肺损伤与RAF1-ERK1/2-CXCL10轴的调节有关。通过抑制CXCR3+中性粒细胞的过度募集和减轻全身炎症，ISO可能代表一种具有机制支持、对脓毒症具有潜在治疗意义的天然化合物。
CRediT作者贡献声明
Yong Jiang（姜勇）：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，资助获取，概念化。Chang Sun（孙畅）：撰写——初稿，可视化，调查。Lei Li（李磊）：撰写——审阅与编辑，监督，资源，资助获取。Aolin Jiang（姜奥林）：撰写——初稿，调查，形式化分析，数据整理，概念化。Yibai Qu（屈宜白）：撰写——审阅与编辑，资助获取。Bingwen Zhu（朱炳文）：调查。Haihua Luo（罗海华）：调查。Mengru Wang（王梦如）：
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经南方医科大学动物伦理委员会批准。（批准编号：L2018235）
伦理批准
所有动物实验均按照南方医科大学动物伦理委员会批准的伦理标准进行。所有实验方案均在旨在最大限度减少动物痛苦的情况下实施。
数据可用性
本研究中产生的RNA-seq数据集已存入基因表达综合数据库（GEO），登录号为GSE344828。数据将在发表时公开提供。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本论文报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本研究得到国家自然科学基金资助（82272194、82241061和82202360）；广东省基础与应用基础研究基金（2022B1515120024和2022A1515140029）；河南省自然科学基金（编号252300421133）；河南省科技研发计划联合基金（编号245200810105）；河南省医学科技创新研究院基础研究运行费用项目（JBKY250210）；河南省……
Ao-lin Jiang|Chang Sun|Dong-rong Luo|Yu-ying Liang|Zheng Qin|Wan-ying Zhang|Ze-hui Jiang|Meng-ru Wang|Hai-hua Luo|Bing-wen Zhu|Yi-bai Qu|Lei Li|Yong Jiang
