人工智能（AI）赋能的Gleason模式4（GP4）定量：中危前列腺癌主动监测（AS）精准筛选的新路径

《European Urology Focus》：Active Surveillance for Intermediate-risk Prostate Cancer: Implications of AI-enabled Pattern Quantification

　　

摘要：主动监测（active surveillance, AS）可减轻前列腺癌（prostate cancer, PCa）的过度治疗。尽管纯Gleason模式（Gleason pattern, GP）3疾病男性是公认的候选者，但GP₄疾病男性的AS标准仍异质且证据薄弱。近期研究显示，GP₄的绝对量是GP₄男性结局的主要预测因素，提示GP₄体积可能优化AS选择。临床转化受限于测量不一致和观察者间变异，尤其在小体积疾病中。人工智能（artificial intelligence, AI）和数字病理学（digital pathology）提供了可重复、可扩展定量的潜在途径，但尚未充分验证用于临床决策。

患者摘要：主动监测允许部分前列腺癌男性延迟治疗并避免副作用。对于中危疾病，仍不清楚谁可被安全监测。测量高级别肿瘤体积可能有帮助，但困难且尚未标准化。基于计算机的分析可能改善这一点，但尚未准备用于指导治疗决策。

论文由Gesa Mittmann|Roderick C.N. van den Bergh|Samson W. Fine|Andrew J. Vickers|Titus J. Brinker等撰写，围绕中危前列腺癌（prostate cancer, PCa）主动监测（active surveillance, AS）中人工智能（artificial intelligence, AI）赋能Gleason模式（Gleason pattern, GP）₄定量的意义展开。该文并非新开展临床试验，而是证据综合与观点性综述，旨在评估GP₄定量能否用于优化AS资格，以及AI和数字病理学（digital pathology）在实现可重复定量中的潜在作用。

研究背景方面，前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）筛查的广泛采用导致部分终生不会显现的前列腺癌被过度诊断。对此类癌症行手术或放疗可能带来勃起和泌尿功能障碍，却无肿瘤学获益，构成过度治疗。AS通过延迟根治性治疗直至出现进展来减轻过度治疗。纯GP3疾病（grade group 1, GG1）推荐AS已获广泛共识；GG2即GP₄疾病中至少部分男性应被提供AS，但AS资格标准仍存争议。现有标准多基于专家共识而非前瞻性比较证据，且磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）靶向活检使基于系统活检的百分比指标更难直接迁移到当前实践。因此，研究人员系统梳理指南与AS方案，综合GP₄定量预后证据，并讨论AI与数字病理用于可重复量化的前景。其核心结论是：GP₄绝对量定量是统一中危前列腺癌AS资格的有前景候选；标准化测量、结构评估和在AS队列中的前瞻性验证是临床实施前的必要步骤；AI赋能病理学有前景，但近期尚不能作为自主决策工具。其意义在于可能简化AS选择，识别当前被排除但实际可安全监测者，从而减少过度治疗与治疗不足。

为开展该研究，研究人员未使用新的试剂、培养或质粒构建实验，也未建立新的样本队列；主要采用指南与AS方案比较分析、既有临床队列预后证据整合、MRI靶向活检与系统活检数据解读，并将活检芯中GP₄毫米数（mmGP₄）与Gleason评分、分级组及多变量模型通过一致性指数（concordance index, c-index）进行比较。数字病理方面，评估全切片图像（whole-slide images, WSI）和深度学习（deep learning）模型对GP的检测、分割与量化，并讨论前瞻性多中心验证、质量保证和病理医生在环。样本来源为既有接受MRI靶向活检男性及大型美国队列，未开展新样本队列。

研究结果部分保留原文小标题并浓缩如下。

1. 背景：通过文献回顾可见，PSA筛查导致过度诊断，根治治疗存在副作用且无肿瘤获益；AS可减轻过度治疗。纯GP3疾病推荐AS已有共识，而GP₄疾病AS资格仍有争议。

2. 中危疾病AS标准的异质性：通过比较NCCN、AUA/ASTRO、EAU、S3-Leitlinie Prostatakarzinom、NICE、PRIAS、DETECTIVE等指南和方案，发现GP₄百分比、阳性核心数、PSA、PSA密度（PSA density, PSAD）、临床分期和MRI表现等入选标准差异显著，多基于专家共识而非前瞻性比较证据。MRI靶向活检进一步增加复杂性，因多数既有阈值基于系统活检定义，而靶向活检优先采样最可疑MRI可见病灶，百分比指标难以直接迁移，当前标准缺乏统一生物学依据。

3. GP₄定量：预后证据：通过近期接受MRI靶向活检男性中的比较，活检芯中GP₄毫米数（mmGP₄）区分远处转移的c-index为0.78，而Gleason评分为0.69；在大型美国队列中，mmGP₄优于分级组（0.72 vs 0.66），也优于包含分期、分级、PSA、核心受累和MRI表现的多变量模型。数据还显示，一旦绝对GP₄负荷已知，GP3、PSA或分期附加预后价值较小。在GG2–4患者中，mmGP₄可识别出肿瘤学风险与当前AS标准相当但人数约两倍的人群；许多当前不符合AS的GG3或GG4患者若mmGP₄低，可合理接受AS；纵向mmGP₄增加可作为识别病理进展的终点。原文提出，若前瞻性证实，AS资格可简化为主要基于GP₄负荷的定量标准，即活检mmGP₄或MRI衍生的GP₄体积，从而替代当前方案中的复合标准。但GP₄结构可能独立修饰风险：筛状生长（cribriform growth）和导管内癌（intraductal carcinoma）与更差肿瘤学结局相关，是否在定量mmGP₄之外增加预后信息尚未确定；因此基于体积的标准宜与结构评估同时报告。阈值须在前瞻性AS队列中经验性推导，测量也需标准化，包括GP₄量化方式、靶向与系统活检核心的聚合方式。病理医生在GP判定和定量中的观察者间变异是另一障碍，在≤10% GP₄的GP3–GP4边界最明显，而这正是AS最相关病例；专门mmGP₄可重复性数据稀缺，但因测量依赖相同上游判断，类似变异可能存在。

4. AI和数字病理的作用：通过评估现有证据，建立GP₄体积作为AS标准需要高质量、标准化的MRI、活检和病理，并要求跨病理医生、机构和时间的可重复定量。数字病理和AI提供了实现该可重复性的潜在路径。深度学习模型可在WSI上以专家水平检测、分割和量化GP，为高分辨率、可扩展量化提供技术基础。临床实施取决于若干因素：采用足够分辨率的全切片成像数字病理工作流、经过验证的GP₄分割和报告算法、通过前瞻性多中心研究证明跨染色方案、扫描仪和患者人群的泛化能力；还需质量保证、校准漂移监测、输出可解释性和持续病理医生监督。障碍在于算法性能受训练注释质量限制，而注释本身受GP3–GP4边界观察者分歧影响，模型可能在驱动AS决策的小体积、低GP₄病例中继承这种不确定性。因此，AI在可预见未来不太可能作为AS决策的自主读者；其近期价值在于作为研究工具，通过大规模队列中的可重复量化来定义临床有意义的GP₄阈值。常规实践中最可能的角色是病理医生在环工具，由病理医生确认GP3和GP₄区域，AI在这些区域内提供可重复定量。长期而言，AI可能实现连续切片的肿瘤结构三维重建，并将组织学GP₄定位与MRI病灶几何整合，支持比单纯活检指标更全面的肿瘤负荷评估。

5. 结论：通过全文总结，GP₄绝对量的定量是统一中危前列腺癌AS资格的有前景候选。标准化测量、结构评估和在AS队列中的前瞻性验证是临床实施前必要的下一步。AI赋能的病理学为可重复定量提供了有前景的途径，并可能在定义和实施定量AS标准所需的研究中发挥核心作用。

讨论部分强调，当前AS标准异质且缺乏统一生物学根据，GP₄绝对量可能成为更合理的定量选择依据；但结构评估、测量标准化和前瞻性验证不可省略。AI和数字病理的价值主要在于提高可重复性、支持研究阈值定义和辅助病理医生，而非短期替代病理医生进行自主AS决策。

研究结论部分翻译：GP₄绝对量的定量是统一中危前列腺癌AS资格的有前景候选。标准化测量、结构评估和在AS队列中的前瞻性验证是临床实施前必要的下一步。AI赋能的病理学为可重复定量提供了有前景的途径，并可能在定义和实施定量AS标准所需的研究中发挥核心作用。