神经元靶向miR-124递送在阿尔茨海默病小鼠海马齿状回中的疾病阶段依赖性调节效应

《Molecular Therapy》：miR-124 delivery to the hippocampus reduces excitability, enhances neurogenesis and affects microglia in a model of Alzheimer’s disease

　　

摘要

MicroRNA-124（miR-124）已被提出作为阿尔茨海默病（AD）的治疗候选药物，因为它能调控与突触功能、神经发生和炎症相关的基因网络。然而，miR-124在疾病早期阶段的功能作用及其效应所依赖的细胞背景仍不清楚。在本研究中，我们调查了在App^NL-G-F小鼠海马齿状回（DG）中靶向神经元的miR-124递送的效果。在较早的"前症状"阶段，miR-124降低了成熟颗粒神经元的内在兴奋性，并诱导了树突结构的细微变化。整合转录组分析显示，预测的miR-124靶基因富集于下调的与突触组织和细胞连接组装相关的基因中。与此同时，miR-124增加了未成熟神经元和小胶质细胞的数量，表明齿状回发生了结构和功能的重塑。在较晚的"症状"疾病阶段，即AD病理已经建立时，神经元miR-124的补充降低了DG中Aβ₄₀和Aβ₄₂的水平，减少了局部淀粉样斑块负荷，同时改变了与斑块相关的小胶质细胞反应。综上所述，这些发现将神经元miR-124确定为齿状回微环境的依赖于背景和疾病阶段的调节因子，并展示了从神经元功能到其他细胞群体及局部AD相关病理的延伸效应。

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