卵巢癌中胚系和体细胞基因检测的临床意义：超越BRCA基因。PERSONA-Ovary临床试验

《Gynecologic Oncology》：Clinical implications of germline and somatic genetic testing in ovarian carcinoma: BRCA and beyond. The PERSONA-Ovary trial

　　

摘要

目标

PERSONA-Ovary 研究旨在评估卵巢癌患者中生殖系致病性/疑似致病性变异的患病率、在常规临床诊疗中整合非选择性好发多基因检测的可行性，以及生殖系与体细胞 BRCA 变异的一致性。

方法

我们在一家三级癌症诊疗中心，对2018年7月至2021年9月间连续入组的卵巢癌患者进行了一项前瞻性观察性研究。生殖系多基因面板检测采用下一代测序技术进行。可行性通过信息率和周转时间进行评估。生殖系-体细胞一致性在具有配对肿瘤 BRCA 检测结果的 patients 中进行评估。

结果

在320名患者中，95例（29.7%，95% CI 24.7-35.0）被识别出致病性/疑似致病性变异；其中81例（85.3%，95% CI 76.5-91.7）携带卵巢癌易感基因突变，包括60例存在 BRCA 改变的病例（63.2%，BRCA1 n = 43，BRCA2 n = 17）。所有患者的生殖系检测均有结果（100%）。中位周转时间为221天（IQR 173–284），在各研究期间内显著缩短（p < 0.001）。298例患者（93.1%）可获取肿瘤 BRCA 检测结果，生殖系-体细胞一致性为94.0%（κ = 0.82，95% CI 0.72–0.90）。采用生殖系优先策略结合条件性肿瘤检测，以较少的检测次数实现了完全检出；肿瘤优先策略所需的检测次数最少（366次 vs 596次），但漏检了两例生殖系 BRCA 携带者（检出率为96.3%）。

结论

非选择性生殖系多基因面板检测在常规卵巢癌诊疗中技术上可行且具有临床信息价值。29.7%的患者被识别出致病性/疑似致病性变异，支持将生殖系检测纳入当代卵巢癌管理策略。尽管生殖系优先策略能够最大程度地检出遗传性癌症，但仍需专门的分子工作流程以确保具有临床可操作性的周转时间。

引言

基因组学和分子靶向治疗的最新进展已重塑了卵巢癌（OC）的管理方式 [1]。相当比例的上皮性卵巢癌携带可操作的分子改变。同源重组缺陷（HRD）在高级别浆液性卵巢组织学类型中最常见（41-50%的患者），最普遍由 BRCA1、BRCA2、ATM、RAD51C、BRIP1 和 PALB2 基因的生殖系或体细胞致病性/疑似致病性变异（P/LP）驱动 [2]。携带这些导致DNA修复缺陷变异的患者，对铂类药物和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂维持治疗表现出增强的敏感性，从而改善了生存预后 [1]。虽然 BRCA1 和 BRCA2 占了大多数遗传性病例，但其他同源重组修复（HRR）基因和错配修复基因中的P/LP变异也可能促发卵巢癌易感性并赋予额外的治疗脆弱性 [3]。

历史上，生殖系基因检测仅限于满足家族史标准的患者，这一方法现已被认为是漏检了相当比例的P/LP变异携带者，从而推动了从基于家族选择标准向基于卵巢癌诊断的普遍生殖系检测的转变 [4]。下一代测序（NGS）技术的实施使得同时评估多个基因成为可能，且周转时间与治疗计划兼容 [5]。然而，更广泛的面板方法也带来了解释挑战，包括意义不明确的变异、偶然发现以及在与卵巢癌易感性关联有限或不确定的基因中的P/LP改变。美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐对所有非黏液性上皮性卵巢癌患者进行普遍生殖系检测，体细胞肿瘤分析仅保留给未识别出生殖系致病性变异的病例 [2], [3]。然而，真实世界的实施仍存在不一致：没有结构化的干预措施，不到40%的患者完成了基因检测，且在年龄、疾病分期和保险状态方面存在显著差异 [6], [7]。医疗中心仍在使用不同的策略：生殖系优先方法结合条件性肿瘤分析、生殖系和肿瘤平行检测、或肿瘤优先流程后条件性生殖系检测。生殖系与肿瘤模态之间的一致性并不完美，因为肿瘤检测可能漏检多达10%的具有临床可操作性的生殖系变异，尤其是结构重排 [3], [8], [9], [10]。此外，在携带体细胞 BRCA1/2 P/LP变异的病例中，仅有一半进行了确认性生殖系检测，导致大量高风险家族未被识别 [11]。在未经筛选的人群中，前瞻性、机构层面整合检测可行性、周转时间、生殖系-体细胞一致性和临床结局的数据仍然稀缺。

PERSONA-Ovary 研究旨在评估三级癌症中心卵巢癌患者未经筛选队列中致病性/疑似致病性生殖系变异的患病率、在未筛选的常规肿瘤科诊疗中整合生殖系多基因面板检测的可行性，以及生殖系-肿瘤 BRCA 检测的一致性。

章节摘要

研究设计

本前瞻性观察性研究于2018年7月25日至2021年9月24日在意大利米兰的欧洲肿瘤研究所（IEO）PERSONA-Ovary项目中开展。

研究方案经欧洲肿瘤研究所机构审查委员会批准（R746/18-IEO791），所有患者在入组前均签署了书面知情同意书。研究按照流行病学观察性研究报告强化规范（STROBE）进行

结果

为达到预设样本量，2018年7月至2021年9月期间共筛选410例患者，最终320例符合条件的患者被纳入研究（图1）。诊断时中位年龄为61岁（IQR 52-68）。大多数患者为高级别浆液性癌（276/320，86.2%），且表现为晚期疾病：57.8%（185/320）为FIGO III期，28.4%（91/320）为IV期。44.4%（142/320）的患者接受了初次肿瘤细胞减灭手术，而44.4%（142/320）接受了

主要结果

本前瞻性观察性研究表明，非选择性生殖系多基因面板检测在常规卵巢癌诊疗中可行且具有临床信息价值。95例患者（29.7%）被识别出生殖系P/LP变异，包括81例（25.3%）携带已确立的卵巢癌易感基因改变，60例（18.8%）存在 BRCA P/LP变异。中位周转时间为221天（IQR 173-284），在三个研究期间均观察到显著缩短（254天、237天、

结论

PERSONA-Ovary 试验表明，非选择性生殖系多基因面板检测在卵巢癌患者中技术上可行且具有临床信息价值，在320例连续入组患者中实现了完全的技术成功。约三分之一的研究人群携带生殖系致病性/疑似致病性变异，其中四分之一携带非 BRCA 卵巢癌易感基因的致病性/疑似致病性改变。连同生殖系之间的高度一致性，

CRediT 作者贡献声明

Ilaria Betella：写作 – 原稿撰写，方法论，调查，数据管理，概念化。Emanuele Bonetti：写作 – 审阅与编辑，形式分析，数据管理。Lucia Ribero：写作 – 原稿撰写，形式分析，数据管理，概念化。Cristina Zanzottera：写作 – 审阅与编辑，资源提供。Caterina Fumagalli：写作 – 审阅与编辑，调查，数据管理。Claudia Sangalli：写作 – 审阅与编辑，项目管理。Annalisa Garbi：

来源与同行评审

非委托稿件，经外部同行评审。

本研究于2026年2月26-28日在哥本哈根举行的欧洲妇科肿瘤学大会（ESGO）上以海报形式发表。

资金资助

本研究由 FIEO-PERSONA 和 欧盟 – 下一代欧盟 – 国家恢复与韧性计划（PNRR）M6C2 – 投资2.1：国家卫生系统生物医学研究的重视与加强 资助 – 项目代码：PNRR-MAD-2022-12376934。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

致谢

我们衷心感谢IEO卵巢癌治疗团队在临床工作中做出的努力，感谢临床试验办公室工作人员在研究管理中提供的持续支持，感谢抗癌联盟（ACC）对推进癌症研究的投入。我们亦感谢临床遗传学系，特别是 Mariarosaria Calvello 博士和 Davide Bondavalli 博士，以及医学遗传学、细胞遗传学和分子遗传学实验室，特别是 Bernard Loris 博士，

Ilaria Betella|Emanuele Bonetti|Lucia Ribero|Cristina Zanzottera|Caterina Fumagalli|Claudia Sangalli|Annalisa Garbi|Abbondanza Montinaro|Francesco Multinu|Elena Marino|Giuseppina Bonizzi|Matteo Dal Molin|Elena Belloni|Maria Capra|Sabrina Kahler-Ribeiro-Fontana|Elena Rioldi|Alessandra Saraca|Irene Feroce|Ada Sbriglia|Davide Vacirca|Luca Mazzarella

欧洲肿瘤研究所（IEO，IRCCS），妇产科，意大利米兰