骨关节炎中的氧化应激：从线粒体稳态到靶向递送系统

《Injury》：Oxidative Stress in Osteoarthritis: From Mitochondrial Homeostasis to Targeted Delivery Systems

　　

摘要

骨关节炎（OA）是一种以软骨退变为特征的慢性关节疾病，其中氧化应激和线粒体功能障碍发挥着关键作用。由炎症、代谢重编程和系统性危险因素驱动的过量活性氧（ROS）产生，导致线粒体损伤、自噬受损和线粒体动态失衡，形成一个加速OA进展的恶性循环。尽管传统抗氧化分子显示出治疗潜力，但其在关节腔内的快速清除限制了临床疗效。近年来，组织工程和智能递送系统方面的进展——如ROS响应性水凝胶、微球/纳米载体和基于外泌体的平台——能够实现靶向、持续和按需给药，为恢复氧化还原平衡和打破病理放大环路提供了新的机遇。本综述系统总结了氧化应激与线粒体稳态在OA中关联的分子机制，并重点介绍了新兴递送策略的设计原理和应用现状，旨在为下一代精准治疗提供理论基础。

引言

骨关节炎（OA）是一种常见的慢性关节疾病，影响软骨、软骨下骨、滑膜及其他组织。其核心病理特征为软骨退变和丢失[1]、[2]。OA主要累及膝关节，其次为手部关节，在女性和老年人群中发病率较高[3]。近年来，随着人口老龄化的加剧，全球OA发病率呈上升趋势；在英国，约十分之一的成年人被诊断为OA[4]。OA不仅引起疼痛、功能障碍和残疾，还消耗约1-2.5%的国内生产总值用于医疗费用，对个人和国家造成了沉重负担[3]。目前用于软骨修复的药物疗法，如局部注射非甾体抗炎药，仅能提供短期的症状控制，缺乏长期疗效的证据，且无法改变疾病进程[5]。传统手术干预（如冲洗、清创、微骨折术）可改善短期功能，但仅适用于小面积软骨缺损，且再生的纤维软骨在生物力学和黏弹性方面与自然透明软骨不同[6]。对于严重的大面积软骨缺损，自体软骨细胞植入（ACI）是常用的修复方法，但仍受限于供区并发症和组织可用性的限制[7]。因此，深入研究OA的发病机制并开发能够干预疾病进程的新型治疗策略，已成为骨科和生物材料领域的研究热点。

目前，氧化应激在OA病理过程中的关键作用日益受到重视。在生理条件下，活性氧（ROS）主要由线粒体氧化呼吸产生。ROS包括超氧阴离子（O₂^-）、过氧化氢（H₂O₂）、次氯酸（HOCl）和羟基自由基（OH^-）。它们通过氧化修饰半胱氨酸残基改变蛋白质结构和功能，作为信号转导中的"第二信使"发挥作用[8]。因此，ROS调控细胞增殖、分化、免疫反应、昼夜节律和代谢[8]、[9]。然而，在OA关节微环境中，机械过载（如关节不稳定）[10]、代谢异常（如α-酮戊二酸减少）[11]以及慢性低度炎症（如IL-1β增加）[11]、[12]等多种刺激共同导致ROS过度积累，破坏氧化还原平衡并引发氧化应激。过量ROS可攻击DNA、脂质和蛋白质，导致软骨细胞功能障碍[13]。它们还可直接激活分解代谢途径，促进细胞外基质（ECM）降解[14]。

同时，线粒体不仅是细胞内ROS的主要来源，也是氧化损伤的主要靶标。OA中的炎症造成缺氧微环境并增加细胞能量需求。由于线粒体本身就是ROS攻击的主要靶标，这些因素共同导致线粒体功能障碍。受损的线粒体进一步放大ROS的产生，形成"线粒体损伤—持续ROS释放—加剧氧化应激"的恶性循环，从而加速OA进展[15]。

鉴于此，通过抗氧化干预维持线粒体稳态已成为阻止OA进展的关键策略。目前的治疗探索主要集中在以下方面：首先，天然小分子抗氧化剂的应用，如白藜芦醇[16]、姜黄素[17]和维生素C[18]，在临床前研究中表现出优异的自由基清除能力和软骨保护作用。其次，靶向线粒体的抗氧化剂（如MitoQ[19]、SS-31[20]）正在研发中，以实现药物在线粒体内的特异性富集，从而从源头遏制氧化损伤。此外，软骨组织工程领域近年来发展迅速，智能递送系统，特别是ROS响应性递送系统，能够实现按需和精准的释药。将此类智能水凝胶与微球和纳米颗粒等载体结合，可构建具有多级控制功能的复合递送平台，不仅延长了药物在关节腔中的停留时间，还增强了药物向深层软骨的渗透和靶向能力[21]。这些系统有望实现关节微环境中ROS水平的持续调控，为OA治疗开辟了新途径。然而，目前尚缺乏对OA中靶向氧化应激治疗策略的全面总结。

本综述旨在系统总结OA发病机制中氧化应激与线粒体稳态的最新研究进展，重点关注针对该通路的新颖智能递送系统的设计原理和应用现状。文章首先阐述了OA中ROS的分子来源、线粒体功能障碍的具体表现及其与软骨细胞死亡和衰老的因果关系；随后总结了现有的抗氧化治疗策略并分析其应用瓶颈；接着重点介绍了ROS响应性水凝胶、纳米载体和外泌体等前沿递送系统的最新进展；最后讨论了这些新兴技术转化为临床应用的潜力与挑战。通过将分子病理机制与前沿生物材料进展相结合，本文旨在为开发下一代高效精准的OA治疗策略提供理论依据。

章节摘要

ROS的来源与放大环路

首先，在早期OA中，炎症可诱导软骨细胞的代谢重编程，启动ROS生成途径。炎症细胞因子[如IL-1β（白细胞介素-1β）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）]激活IKK2（核因子κB激酶亚基β）/NF-κB（核因子κB）等信号通路，上调糖酵解相关基因[如关键酶LDHA（乳酸脱氢酶A）]的表达，促进有氧糖酵解，

抗氧化药物的常规方法

直接清除过量ROS或抑制其过度产生是抗氧化治疗的直接途径。这可以通过使用小分子抗氧化剂直接中和已产生的ROS或通过抑制其产生来源来实现[51]。例如，Zhou等[51]发现NOX4——介导软骨细胞线粒体和内质网中ROS生成的关键酶——在OA环境中上调，导致持续产生

总结与展望

在OA中，氧化应激与线粒体稳态紊乱相互强化，形成核心病理放大环路。炎症代谢重编程和系统性危险因素作为氧化应激的起始来源，导致线粒体结构损伤和能量代谢崩溃，而线粒体功能障碍成为加剧持续性ROS爆发的中枢枢纽。在此过程中，自噬与动态平衡失衡

伦理声明

本文为综述文章，未进行新的人体或动物实验。所有引用的临床数据、病例描述和患者信息均来自此前已发表的研究，这些研究已获得伦理审批和参与者的书面知情同意，如原始来源所述。

未引用参考文献

[57]、[58]、[60]、[61]、[62]

资助

本研究未获得任何资助。

CRediT作者贡献声明

Qihe Zhang（张奇合）：写作 – 初稿撰写。Qian Li（李倩）：写作 – 审阅与编辑。

利益冲突

作者声明，关于本文的发表不存在利益冲突。

竞争性利益声明

作者声明，关于本文的发表不存在利益冲突。

张奇合 | 李倩