HPV阳性女性中沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis, CT）共感染与宫颈癌风险：中国女性大样本横断面及组织pgp3-PCR病例对照研究

《International Journal of Infectious Diseases》：Chlamydia trachomatis co-infection and cervical cancer risk in HPV-positive women: a cross-sectional and histological case-control study

　　

中国女性中最大规模的沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis, CT）–人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）共感染研究（n=21,205）。CT在六个年龄层中的五个年龄层与HPV阳性相关（OR 2.38）。CT–HPV关联具有基因型选择性，不累及HPV52、53和58。组织pgp3-PCR：CT与更高的癌症风险相关，在调整HPV16后仍如此。CT共感染与高级别肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocytes, TIL）浸润相关。

宫颈癌居全球女性恶性肿瘤第四位，2022年新发661,021例、死亡348,189例，低收入国家死亡率约为高收入国家的六倍。持续高危人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）感染启动几乎全部宫颈癌，但多数感染在1–2年内清除，哪些持续感染最终进展为侵袭仍未完全解决，提示共因子参与。沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis, CT）是全球最常见细菌性性传播病原，2021年估计235.7百万新发感染，定植于HPV致癌也靶向的宫颈柱状上皮。慢性CT感染诱导上皮重塑和局部炎症，破坏黏膜屏障、细胞因子信号和免疫监视。患者来源宫颈类器官中CT感染阻碍HPV驱动的细胞和基因组完整性维持机制，包括宫颈干细胞错配修复，形成允许肿瘤重编程的微环境；体外和体内证据显示CT协同增强HPV E6-E7癌蛋白介导的肿瘤发生和免疫抑制。Meta分析报告CT血清阳性女性宫颈癌合并OR 1.8–2.2，但这些估计主要依赖系统抗体，混合终身暴露与活动性局部感染，且与宫颈CT DNA检测相关性差；大型前瞻队列用血清学未发现HPV阳性女性CT显著关联。现有研究还很少在单个HPV基因型水平解析CT关联，且依赖细胞学或阴道镜终点而非组织病理确认。中国大型队列描述过CT–HPV共感染，但无并发分子组织证据；中国筛查覆盖有限、HPV疫苗覆盖低，共因子信息筛查紧迫。为此，研究人员开展两组件回顾性研究。

研究人员于2022年1月至2025年6月在南华大学两家附属医院开展研究。组件1为横断面分析，纳入21,205名同时接受宫颈CT和HPV检测的女性，分析共感染模式和基因型特异关联。组件2为组织学病例对照研究，比较100例HPV阳性侵袭性宫颈癌和100例HPV阳性非肿瘤对照，用甲醛固定石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE）组织pgp3靶向PCR检测CT，检测组织CT DNA而非既往系统暴露。结论：CT共感染与HPV阳性女性宫颈癌风险增加相关，并与高级别肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocytes, TIL）浸润相关。意义：支持CT作为HPV辅助因子，提示CT筛查和治疗是候选干预措施，需前瞻性试验。

关键方法方面，组件1来源南华大学第一附属医院，2022年1月至2025年6月同时接受宫颈CT和HPV检测的女性，排除后21,205例；CT用实时PCR，HPV用PCR反向点杂交检测28种基因型。组件2来源南华大学第二附属医院，连续FFPE标本，100例HPV阳性侵袭性宫颈癌和100例HPV阳性无宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）对照，年龄频数匹配，FFPE存储≤5年；pgp3靶向PCR检测CT DNA，双人判读，不一致复检；组织学类型、国际妇产科联盟（FIGO）分期和肿瘤大小来自病理报告和电子病历，TIL按国际TILs工作组框架半定量盲法评估；统计在R中完成，包括年龄分层、FDR校正、逻辑回归和匹配分析。

研究结果：3.1 CT–HPV共感染模式：21,205名女性中，CT感染3.36%（713/21,205），HPV感染21.27%（4,511/21,205），CT–HPV共感染1.29%（273/21,205）。CT患病率随年龄从<20岁23.63%降至≥60岁1.31%，50–59岁反弹2.46%；HPV患病率双峰，<20岁45.21%和≥60岁29.84%；共感染模拟CT轨迹，年龄组χ2检验P<0.05，Cochran–Armitage趋势检验对CT和共感染P<0.05。结论：共感染存在明显年龄分布。

3.2 CT感染与HPV阳性：年龄分层关联：CT与HPV阳性总体相关（OR 2.38, 95% CI 2.04–2.78, P<0.001），六个年龄组中五个相关（OR 1.94–3.78）。极端年龄最强：<20岁OR 3.78（95% CI 2.12–6.76），≥60岁OR 3.60（95% CI 1.46–8.86, P=0.005），但后者仅20例CT阳性，应谨慎解释。40–49岁无关联（OR 0.92, 95% CI 0.53–1.58, P=0.89）。其余分层OR均>1且接近总体，反对年龄混杂。

3.3 CT共感染与HPV基因型特异性关联：28种中8种经FDR校正显著（q<0.05）：HPV26 OR 10.11（95% CI 3.89–26.30, q=0.009）、HPV45 OR 4.38（1.98–9.68, q=0.009）、HPV31 OR 2.42、HPV11 OR 2.27、HPV18 OR 2.22、HPV06 OR 2.03、HPV51 OR 1.86、HPV16 OR 1.52。HPV52、58和53 OR接近1（0.92–1.30, q>0.05）。HPV阳性女性中多基因型感染在CT感染者更常见（45.1% vs 32.1%; OR 1.74, 95% CI 1.36–2.22, P<0.001）；单/多基因型分层后方向相同，但校正后少部分显著。结论：关联非均匀，部分可能反映感染多重性。

3.4 CT共感染与HPV阳性女性宫颈癌风险：200例HPV阳性女性中，CT在100例癌中36例、100例对照中18例，由FFPE组织pgp3-PCR确认。年龄可比（58.68±10.77岁 vs 56.71±4.96岁, P=0.098）。CT共感染与宫颈癌风险超过两倍相关（粗OR 2.56, 95% CI 1.33–4.93；年龄调整OR 2.53, 95% CI 1.31–4.88, P=0.006）。HPV16在病例更常见（58.0% vs 11.0%; OR 11.17, 95% CI 5.32–23.46, P=1.6×10^?12）；调整HPV16后OR 2.29（1.08–4.89, P=0.031），其他模型仍持续（HPV16/18 OR 2.43, 1.12–5.31；多基因型OR 2.26, 1.06–4.82）。分层中HPV16阴性女性关联更强（OR 3.30, 1.42–7.67）；HPV16阳性层仅11对照，OR 0.92（0.24–3.53）。71对严格年龄匹配敏感性分析OR 2.19（1.07–4.51, P=0.048）。结论：组织CT DNA与侵袭癌风险相关，调整HPV16后仍相关。

3.5 CT共感染与临床病理特征：TIL分级探索性分析：100例癌中，CT与FIGO分期、肿瘤大小、组织学类型、分化、血管或神经侵犯无显著关联（P>0.05）。三级TIL分级按CT状态差异不显著（P=0.059）。二分高TIL与非高TIL为探索性，高TIL在CT阳性者更常见（36.1% vs 17.2%；年龄调整OR 2.75, 95% CI 1.07–7.08, P=0.036）。CT阳性患者更可能报告月经周期≥30天（38.9% vs 7.8%；年龄调整OR 7.28, 95% CI 2.34–22.70, P<0.001）。结论：CT共感染与高级别TIL浸润相关。

讨论与结论：两组件研究将中国女性最大单中心CT–HPV共感染系列与组织学确认侵袭癌的组织分子检测结合。组件1模式反对纯行为解释，因关联在宿主年龄和病毒基因型间非均匀。总体OR 2.38高于既往Meta分析。年龄极端强，40–49岁无效可能反映该层效力有限。基因型层面，Chen et al.在21种基因型中未发现显著CT–基因型关联，而本研究28种中8种经FDR校正显著，包括HPV45，其全球致癌性第三，OR 4.38，但在中国筛查人群仅占HPV感染0.41%。HPV52、58、53常见却OR近1，反对CT介导紧密连接破坏等通用机制，提示基因型特异相互作用。显著集还包括HPV6、11、26，早前未强调；中国女性中HPV52、58、53占优，故贡献最多感染的基因型与多数早前报告不同。少见基因型估计基于小样本，需独立确认。组织pgp3-PCR检测CT与侵袭癌相关（年龄调整OR 2.53），高于血清学在HPV DNA阳性女性中的OR 1.8，符合CT作为HPV辅助因子的证据。方法差异重要：血清IgG反映终身暴露而非活动局部感染，与宫颈检测一致性差；同一大型前瞻队列用血清学未发现CT–CIN2⁺关联，作者部分归因于HPV感染易感性增加。组织发现扩展至组织学确认侵袭癌，可能有生物学基础：CT损伤宫颈上皮，患者来源宫颈类器官中CT扰乱HPV诱导的保护细胞和基因组完整性程序，包括宫颈干细胞错配修复，使上皮开放于肿瘤重编程。CT如何重塑已确立癌局部免疫仍不清楚。CT共感染与高级别TIL浸润相关，但H&E形态不能确定是有效抗肿瘤反应还是失调反应；CT–HPV共感染报道损害Langerhans细胞抗原呈递并增加调节性T细胞浸润，高瘤内TIL密度不总带来生存获益，FOXP3⁺调节性T细胞优势预测更差结局。因此仅支持与淋巴细胞浸润程度相关，功能表征需免疫表型分析。优势是FFPE pgp3靶向PCR检测肿瘤转化部位CT DNA，系统血清学仅推断暴露。限制包括回顾性设计不能因果推断，组件1无法确定CT获得与HPV持续的时间顺序；组件1无细胞学、组织学或临床信息，不能确认无宫颈病变，测试指征不明；组件2仅调整年龄和HPV基因型，行为变量未记录，生殖和月经变量仅病例完整，残余混杂不能排除；非肿瘤对照选择因是同一来源人群良性HPV阳性宫颈病理，CT本身致宫颈炎，若CT相关对照过度代表会偏零；组织CT DNA检测细菌遗传物质而非活动或持续感染，不能确定感染时间，敏感性低于新鲜标本且未定血清型；TIL为探索性H&E半定量无免疫表型，基因型选择关联基于小样本需更大前瞻重复。上述限制会衰减而非夸大关联，估计可能保守。研究结论翻译：在HPV阳性女性中，CT共感染与宫颈癌及高级别TIL浸润相关；CT筛查和治疗是候选干预措施，应在具有免疫表型终点的前瞻性试验中加以检验。