2025–2026流感季A(H3N2) K谱系的非经典全球传播：地理分布式突变组装、近同步扩张与以美国为中心的来源–汇重构

《International Journal of Infectious Diseases》：Non-canonical global dissemination of the influenza A(H3N2) K lineage during the 2025–2026 influenza season

　　

• K谱系（K lineage）传播揭示了以美国为中心的、替代东和东南亚（East and Southeast Asia, E-SEA）来源–汇（source–sink）模型的传播模式。
• 定义性替换（defining substitutions）在K谱系出现前已在不同地区累积。
• 美国与全球近同步扩张提示高传播适合度（dissemination fitness）。
• 多个抗原性替换（antigenic substitutions）累积而未破坏血凝素（hemagglutinin, HA）稳定性。
• 预测的抗体结合呈异质性变化，而非一致丧失。

论文解读：

研究背景方面，A(H₃N₂)（甲型H₃N₂流感病毒）长期是全球季节性流感发病和死亡的重要贡献者，尤其在老年人群中。针对H₃N₂的疫苗有效性常低于其他季节性流感亚型，因此持续监测其进化动态对流感监测、疫苗株选择和流行准备十分重要。既有大量研究提示，全球季节性H₃N₂流行主要由东和东南亚（East and Southeast Asia, E-SEA）新出现变异的播散驱动，随后这些变异在温带地区引发流行，即来源–汇（source–sink）框架。在该框架下，北美和欧洲多被视为暂时性流行汇，E-SEA以外播散的病毒被认为不太可能对全球病毒进化作出长期实质贡献。然而，2025–2026流感季H₃N₂ K谱系首先在美国检测到，随后发生快速近同步全球扩张。已有研究开始描述K谱系，与既往J谱系病毒相比，K谱系在HA蛋白上有多个氨基酸替换，且代表性K谱系病毒对雪貂抗血清反应性降低。2025–2026季美国、加拿大和欧洲的真实世界疫苗有效性估计仅约10–40%。同时，人血清研究提示疫苗诱导抗体可能仍保留对K谱系病毒的部分识别。尽管如此，K谱系出现的进化过程仍不清楚，尤其不清楚其崛起是孤立流行病学事件，还是反映当代H₃N₂循环动态的更广泛重构。因此，研究人员将K谱系快速全球扩张与地理分布式突变组装和结构上可耐受的抗原重塑联系起来，以解释其异常快速传播及部分疫苗保护持续存在的原因。

研究人员开展了全球与区域序列分析、系统发育重建、突变流行率与检测滞后分析、基于等功率采样（Equal Power Sampling, S-EPS）的传播推断、美国州级广义线性混合模型（generalized linear mixed model, GLMM）分析以及HA结构分析。结论是：K谱系定义性替换在K谱系出现前已在多个地区累积；美国与日本是主要早期传播枢纽；K谱系在美国的扩张与全球扩张近同步；多个抗原性替换累积但未破坏HA整体稳定性；预测的抗体结合呈异质性变化，而非一致丧失。该研究提示当代H₃N₂循环可能更趋互联、空间动态更复杂，对监测、抗原评估和疫苗株预测具有重要意义。

关键技术方法：研究人员从GISAID获取170,793条全长、高覆盖、完整日期的人A(H₃N₂) HA序列并去重；全球2020–2026，区域纵向1992–2026，来源包括美国、日本、泰国、香港特别行政区和印度。用MAFFT比对，IQ-TREE 2.3.6最大似然树，1,000次超快自举，Nextclade分群，iTOL注释。K谱系定义性替换为>95% K谱系且<1% J.2存在。计算突变流行率和检测滞后；S-EPS每区域-月抽6条重复10次；GLMM分析美国州级流行率，纳入上月流行率、月均温、log航空客运量、滞后航线连通性（NOAA、BTS）；结构分析用PDB 9ZRU、FoldX、GlycoShape、mCSM-PPI2。

结果1：H₃N₂ K谱系的全球出现与传播（Global emergence and dissemination of the H3N2 K lineage）。通过全球月度累积频率图和系统发育重建，K谱系于2025年6月在北美首次检测，随后数月跨多个地理区域扩张。到2025年末，K谱系已在北美、欧洲、大洋洲和亚洲大部分地区广泛建立，2026年初在其他地区流行率迅速上升。其全球扩张在短期内发生，并在多个大陆呈近同步流行率上升。系统发育进一步显示2023–2026流感季全球H₃N₂循环动态明显重构：K谱系迅速形成遗传紧密簇并在数月内成为全球优势，伴随共同循环的J.2衍生谱系快速下降，符合2025–2026季主要谱系替换事件。

结果2：H₃N₂ K谱系定义性替换的时间组装（Temporal assembly of defining substitutions in the H3N2 K lineage）。通过位点特异性突变动态和纵向流行率分析，K谱系有六个定义性替换：K2N、S144N、N158D、I160K、Q173R和T328A，其中四个位于HA经典抗原区。160K最初在日本流行率升高，173R最初在美国富集；其余四个替换（2N、144N、158D、328A）约在2025年5月开始高度同步出现，与K谱系快速全球扩张吻合。纵向分析显示，这些定义性替换在K谱系出现前未作为优势突变谱共同出现；六个替换中仅144N和160K曾在早期H₃N₂病毒中达到优势，随后下降并在K谱系背景中重新出现。E-SEA代表性国家长期动态中，这些定义性替换也未作为优势突变背景共同循环。虽然其他主要J衍生亚谱系独立携带S124N、T135K、S145N、N158K、K189R和K207Q等抗原相关替换，但这些替换碎片化分布，未引起显著全球扩张。

结果3：使用S-EPS推断全球传播路径（Inference of global transmission pathways using S-EPS）。通过S-EPS框架和独立树基系统地理分析，美国与日本被识别为K谱系全球传播的主要早期播散枢纽，其中位播散滞后最短。美国似乎连接北美与欧洲、大洋洲及其他下游播散区域；日本与多个亚太区域的早期传播联系相关。随后推断出二级和三级播散模式，中国和巴西更常出现在后期播散阶段，符合汇样特征。不同子采样深度的敏感性分析产生高度一致的区域分类，树基系统地理重建也与S-EPS结果大体一致，支持美国与日本的早期播散角色，并揭示多个跨区域传播路径，提示复杂互联的全球播散而非简单单向来源–汇过程。

结果4：K谱系在美国的传播（K-lineage spread in the United States）。通过美国州级月度累积频率图，K谱系于2025年6月在纽约首次检测，随后迅速跨美国传播，到2026年初接近全国性优势。利用GLMM分析州级K谱系流行率，模型解释了美国区域K谱系传播动态变异的93.0%。上月流行率与同一州后续流行率强相关，符合持续本地传播动态；温度和航空运输相关变量也与K谱系流行率显著相关。

结果5：K谱系相关替换的结构表征（Structural characterization of K-lineage-associated substitutions）。通过将K谱系定义性替换及相对祖先J.2背景识别的其他K谱系相关替换映射到H₃ HA结构，结构分析显示这些替换主要分布在HA球状头部暴露区域，并位于主要经典抗原位点内或邻近。与祖先J.2谱系相比，K谱系表现出抗原暴露HA表面的协调重塑，尤其围绕受体结合区。T135K、S144N、N158D、I160K、Q173R和K189R形成围绕HA头部主要抗原表位的空间簇，改变局部电荷分布和表面极性。FoldX分析显示单个替换对HA稳定性影响异质：S144N、N158D和S378N预测为去稳定（ΔΔG>0），而T135K、I160K、Q173R和K189R显示稳定作用（ΔΔG<0）；尽管存在若干单独去稳定替换，组合突变谱相对J.2显示整体稳定效应（combined ΔΔG=?0.766）。GlycoShape分析提示144N可结构容纳N-乙酰葡糖胺，无明显空间不相容。

结果6：HA–抗体界面的结构分析（Structural analysis of HA–antibody interfaces）。通过已发表HA–抗体复合物结构界面映射和mCSM-PPI2亲和力预测，K谱系相关替换对多个抗体类别的识别影响总体一致。158D状态与Fab S139/1结合亲和力预测最大降低相关；189R对3_H2、TJ5-5和49_C09等抗体显示较强影响。相反，靶向HA₂/stalk区域的抗体对重新出现的378N背景保持结构兼容，提示结合破坏有限；3_H2、49_C09和TJ5-5等抗体也对I160K背景保持结构兼容。

讨论部分总结：K谱系在2025–2026季出现，呈现出不同于历史上以E-SEA为中心的经典来源–汇框架的异常全球传播模式。其定义性替换并非来自单一地理局限的进化背景，而是在多个地区累积后整合到K谱系背景中，其中I160K最初在日本升高，随后与北美快速扩张相关的其他替换出现。K谱系在美国的传播与全球扩张近同步，提示异常高的传播适合度。尽管积累多个抗原相关替换，结构分析提示HA整体结构稳定性保持，且若干已表征抗体仍预测与K谱系替换兼容。这些发现凸显当代H₃N₂循环动态的复杂性，以及未来监测和疫苗株预测的潜在挑战。讨论还指出，后COVID时代H₃N₂循环可能更互联，地理分布式进化和传播过程可促进竞争有利谱系的快速全球整合，而非严格单向来自单一来源区。144N和160K历史上曾波动，但六个K定义性替换未以前述优势组合谱出现，提示可能存在背景依赖选择、群体免疫变化、上位相互作用或流行病学因素。结构分析提示抗体识别异质变化，一些抗体结构兼容性降低，另一些仍兼容。美国内部快速传播与区域连通性、人口流动、传播强度和有利气候相容，州级上月流行率强相关提示有效本地建立和持续区域传播。局限包括FoldX未显式考虑糖基化，144N潜在糖基化位点的具体糖型和占据待实验确定；结构和抗原解释基于可用HA–抗体复合物，不能覆盖群体水平多克隆抗体多样性；区域序列可用性差异可能降低低频或瞬时历史变异检测敏感性，不均匀采样强度可能影响传播路径推断。

研究结论翻译：尽管存在这些局限，研究人员的发现提示，全球优势H₃N₂变异的出现可能涉及日益复杂的进化轨迹，其特征为适应性替换的地理分布式累积以及整体结构兼容性的保持。K谱系的快速崛起进一步说明，当代H₃N₂循环可能比此前认识更具空间动态性和进化灵活性。这些观察可能对后疫情时代的未来流感监测、抗原评估和疫苗株预测具有重要意义。