《Multiple Sclerosis Journal》：Increased autoimmune disease burden before multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder diagnosis: A nationwide Korean cohort study
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背景：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）的前驱期日益受到关注，但自身免疫疾病的时间模式仍未得到充分表征。
目的：评估MS
背景：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）的前驱期日益受到关注，但自身免疫疾病的时间模式仍未得到充分表征。
目的：评估MS和NMOSD诊断前自身免疫疾病的风险和时间。
方法：利用韩国国民健康保险服务（Korean National Health Insurance Service, KNHIS）数据库（2011–2021年），研究人员识别了新发MS（n?=?3079）和NMOSD（n?=?1407）病例，每例按年龄、性别和索引年份与10名对照者匹配。在索引年份前10年期间评估自身免疫疾病，并将其分为早期（5–10年）、中期（2–5年）和晚期（0–2年）。使用泊松回归估计调整后的率比（adjusted rate ratio, aRR）。
结果：与对照组相比，MS（aRR?=?1.58，95%置信区间[confidence interval, CI]?=?1.46–1.71）和NMOSD（aRR?=?1.28，95% CI?=?1.14–1.45）在索引年份前自身免疫疾病的发生率更高，其中晚期差异最大。MS中自身免疫疾病的aRR在所有时期均持续存在，而NMOSD中aRR仅在中期和晚期升高。系统性自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、干燥综合征（Sj?gren’s syndrome）和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA），在两种疾病中均更为常见。
结论：MS和NMOSD诊断前自身免疫疾病负担增加。
一、研究背景与问题
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，近年来越来越多的证据支持其存在前驱期，即在临床确诊前即可出现疲劳、抑郁、焦虑、认知损害、疼痛等症状以及医疗资源使用增加。视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）同样可能具有前驱期，水通道蛋白-4抗体（aquaporin-4 antibodies, AQP4-Ab）可在临床发病前被早期检出。已有研究报道MS和NMOSD患者中自身免疫性风湿病的风险显著升高，但既往研究主要关注NMOSD确诊后的合并症，对NMOSD诊断前自身免疫疾病负担及其时间模式缺乏系统性描述。一项近期遗传学研究提示自身免疫疾病与NMOSD发病之间存在潜在因果关联，然而NMOSD诊断前自身免疫疾病的时间模式仍未得到充分表征。因此，研究人员利用韩国国民健康保险服务（Korean National Health Insurance Service, KNHIS）数据库开展全国性人群队列研究，旨在评估MS和NMOSD诊断前自身免疫疾病的发生风险和时间模式。
二、研究内容与主要结论
研究人员利用KNHIS数据库（2011–2021年），通过国际疾病分类第十版（International Classification of Diseases, 10th revision, ICD-10）诊断编码和韩国罕见难治性疾病（Rare Intractable Disease, RID）项目登记识别新发MS（n?=?3079）和NMOSD（n?=?1407）病例，每例按年龄、性别和索引年份以1:10比例匹配对照。在索引年份前10年期间评估自身免疫疾病，并分为早期（5–10年）、中期（2–5年）和晚期（0–2年）。研究发现，MS患者整体自身免疫疾病发生率显著高于对照组（调整后率比[adjusted rate ratio, aRR]?=?1.58，95%置信区间[confidence interval, CI]?=?1.46–1.71），NMOSD患者同样显著升高（aRR?=?1.28，95% CI?=?1.14–1.45）。系统性自身免疫疾病如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、干燥综合征（Sj?gren’s syndrome）和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）在两种疾病中均更为常见。MS还与银屑病、哮喘、自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease, AITD）、1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）、葡萄膜炎和克罗恩病等器官特异性自身免疫疾病显著相关，而NMOSD仅与AITD和葡萄膜炎显著相关。时间模式分析显示，MS中自身免疫疾病风险在早期即升高，中期增加，晚期最高；NMOSD中风险仅在中期和晚期升高，晚期最高。该研究首次系统描述了NMOSD诊断前自身免疫疾病负担，填补了现有文献空白，提示临床医生在面对自身免疫疾病患者后续出现神经系统症状时应保持警惕，有助于更早诊断和及时干预。
三、主要技术方法
本研究为回顾性队列研究，数据来源于KNHIS数据库，该数据库覆盖约97%的韩国人口。MS和NMOSD病例的识别基于ICD-10编码和RID项目登记，要求同时满足相应诊断编码和RID登记条件，以保证诊断准确性。对照者从KNHIS数据库中随机选择，按年龄、性别和索引年份以1:10比例匹配。自身免疫疾病的操作性定义基于ICD-10编码和就诊频次或RID登记。统计方法采用描述性统计、卡方检验和t检验比较基线特征，使用非条件泊松回归模型估计调整后率比及其95%置信区间，模型调整年龄、性别、社会经济地位、高血压、2型糖尿病和血脂异常等混杂因素。
四、研究结果
（一）基线特征
MS患者索引年份平均年龄为46.2?±?16.4岁，NMOSD为49.1?±?15.0岁；男性比例分别为37.9%和27.4%。MS患者中低收入比例显著高于对照组（34.2% vs 24.0%，p?<?0.001），NMOSD中无显著差异。MS患者城市居住比例与对照组相当，NMOSD患者城市居住比例更高（48.8% vs 45.2%，p?=?0.009）。高血压、糖尿病和血脂异常患病率在MS和NMOSD组均显著高于匹配对照组。
（二）MS索引年份前自身免疫疾病
10年观察期内，MS患者整体自身免疫疾病发生率显著高于对照组（aRR?=?1.58，95% CI?=?1.46–1.71）。显著更常见的疾病包括哮喘（aRR?=?1.37，95% CI?=?1.25–1.50）、银屑病（aRR?=?2.20，95% CI?=?1.73–2.78）、AITD（aRR?=?1.74，95% CI?=?1.36–2.24）、T1DM（aRR?=?1.77，95% CI?=?1.25–2.50）、葡萄膜炎（aRR?=?3.08，95% CI?=?2.20–4.32）和克罗恩病（aRR?=?5.81，95% CI?=?2.20–15.33）。系统性自身免疫疾病中，SLE（aRR?=?15.37，95% CI?=?6.62–35.67）、干燥综合征（aRR?=?10.53，95% CI?=?5.66–19.59）和RA（aRR?=?5.19，95% CI?=?3.59–7.50）相对风险显著升高，但绝对事件数较少。
（三）MS索引年份前自身免疫疾病的时间分布
MS中自身免疫疾病发生率随索引年份临近而升高，早期aRR?=?1.37（95% CI?=?1.21–1.55），中期aRR?=?1.42（95% CI?=?1.23–1.63），晚期aRR?=?2.10（95% CI?=?1.80–2.45）。银屑病、葡萄膜炎、AITD、哮喘和RA在晚期相对风险最高。SLE在晚期和早期均显示高相对风险（aRR?=?29.62，95% CI?=?5.70–154.00和52.23，95% CI?=?6.21–439.63），但事件数较少。
（四）NMOSD索引年份前自身免疫疾病
NMOSD患者10年内整体自身免疫疾病发生率显著高于对照组（aRR?=?1.28，95% CI?=?1.14–1.45）。AITD是最常见的显著增多疾病（aRR?=?1.68，95% CI?=?1.23–2.28），葡萄膜炎也显著增多（aRR?=?2.56，95% CI?=?1.61–4.09）。T1DM在NMOSD中显著减少（aRR?=?0.40，95% CI?=?0.19–0.88）。SLE（aRR?=?24.62，95% CI?=?9.29–65.25）、干燥综合征（aRR?=?12.70，95% CI?=?5.67–28.45）和RA（aRR?=?2.12，95% CI?=?1.02–4.39）显著增多，银屑病、哮喘、溃疡性结肠炎和克罗恩病无显著差异。
（五）NMOSD索引年份前自身免疫疾病的时间分布
NMOSD中整体自身免疫疾病在晚期（aRR?=?2.44，95% CI?=?1.96–3.03）和中期（aRR?=?1.26，95% CI?=?1.01–1.57）显著升高，早期无显著增加（aRR?=?0.84，95% CI?=?0.69–1.03）。葡萄膜炎、AITD、RA、SLE和干燥综合征在晚期显著增加，哮喘仅在晚期风险增加，银屑病和T1DM在各时期均无显著关联。
（六）过度离散评估与敏感性分析
部分疾病和时间段的皮尔逊卡方与自由度比值提示可能存在过度离散，事件数较低时结果可能不稳定。使用稳健标准误对整体10年期的敏感性分析与主要分析结果一致。
五、讨论与结论
讨论部分指出，MS诊断前自身免疫疾病负担升高与既往研究部分一致，但既往关于银屑病、T1DM、AITD、哮喘、RA和SLE的结果不一致，可能反映研究设计、研究人群、环境暴露、诊断标准、疾病确定方法和医疗利用模式的差异。NMOSD前驱期自身免疫疾病研究此前有限，本研究是首个系统调查NMOSD诊断前自身免疫疾病负担的流行病学研究。自身免疫疾病负担随索引年份临近而增加，可能与共享的系统性免疫失调有关，包括遗传易感性（如HLA-DRB1）、环境触发因素（如EB病毒、维生素D缺乏）、共享细胞因子谱（Th1/Th17失调）以及外周免疫激活破坏血脑屏障等机制。MS与更广泛的器官特异性自身免疫疾病相关，可能反映Th17介导免疫反应在MS发病中的核心作用；NMOSD发病主要涉及靶向水通道蛋白-4的体液免疫，Th17反应作用较小。临床意义在于提示临床医生对自身免疫疾病患者后续出现神经系统症状时保持警惕，有助于更早诊断和及时干预。研究局限性包括回顾性设计无法确立因果关系、行政索赔数据缺乏详细临床信息、索赔索引年份可能不完全反映实际发病时间、部分分析存在过度离散以及医疗利用增加可能导致监测偏倚。
研究结论：在这项全国性队列研究中，研究人员发现MS和NMOSD索引年份前10年内自身免疫疾病负担增加，晚期比率更高。系统性自身免疫疾病在两组患者中均比匹配对照组更常见，而MS比NMOSD表现出更广泛的器官特异性自身免疫疾病关联。然而，这些基于索赔的关联并未确立自身免疫疾病与MS或NMOSD之间的机制。需要整合临床、遗传和免疫学数据的进一步前瞻性研究来证实这些发现并探讨潜在机制。
