对比学习方法和高级组合指标在阿尔茨海默病扩散磁共振成像（diffusion MRI）预测方面的表现优于分数各向异性（fractional anisotropy）方法：来自“Beyond FA”挑战赛的研究结果

《Journal of Medical Imaging》：Contrastive learning and advanced bundle metrics outperform fractional anisotropy for Alzheimer’s disease diffusion MRI prediction: findings from the Beyond FA challenge

　　阿尔茨海默病（AD）相关DW-MRI特征表示的可能解释的示意图。1. 引言扩散加权磁共振成像（DW-MRI）提供了一种非侵入性的方法，用于活体中白质微结构的成像。在DW-MRI扫描过程中，会在指定的空间方向（??-向量）施加磁梯度（b值），以增强组织内水分子的随机热运动，从而揭示大脑中固有的各向异性白质微结构或管状结缔组织。许多国际级别的研究将DW-MRI作为其成像协议的一部分，以了解影响大脑的不同疾病和障碍，这为建模和量化白质提供了令人兴奋的机会。扩散张量成像（DTI）提供了基于张量的定量测量，这些测量与病理学有已知的相关性。然而，由于大规模研究扫描仪硬件和病理生物学的异质性，包括DTI在内的白质模型在不同地点和队列中往往存在高变异性。在结构病理数据中，协调性或努力最大化生物学相关信号同时最小化与地点相关的变异性的工作已经显示出希望，但由于协议差异和扫描仪硬件的限制，这在多地点扩散研究中仍然是一个挑战。尽管DTI存在多地点挑战，分数各向异性（FA）是一种广泛用于阿尔茨海默病（AD）表征的张量衍生指标。FA是根据扩散张量的三个特征值计算得出的，如方程（1）所示。FA=1/(2√(??1-??2)+((??2-??3)^2+(??3-??1)^2)/(??2*??2+??2*??3))，其中??1、??2和??3表示扩散张量的三个特征值。当这个计算在所有体素上进行时，结果是一个标量空间映射，每个体素的值在0和1之间，0代表各向同性扩散，1代表在一个轴上限制的扩散。虽然FA可能比其他方法更具临床可行性，因为DTI仅需要六个非共线的扩散加权采集来进行张量计算，但由于张量模型在低空间分辨率或各向异性图像中的部分体积效应，FA的特异性受到限制。由于这些限制，我们和其他人认为需要在临床背景下考虑FA的替代方案，特别是在协议中包含多种空间分辨率的研究或使用历史数据集的研究中。由于数据可用性和扫描仪硬件变异性的限制，我们尚未最大化与AD相关的大规模白质模型发现的潜力。因此，DW-MRI图像研究的未来需要全面理解白质模型及其对不同条件（如衰老和病理以及环境因素）的敏感性和特异性，这些是在大规模脑成像中未被充分研究但相关的潜在混杂因素。具体来说，需要确定指标与生物和环境现象之间的相关性，以便对重要的衰老和病理研究中的扩散数据进行解释。假设是这些超出FA的替代指标可以更准确地解释用于衰老和病理等主要用例的扩散数据。这些白质模型可能包括但不限于其他DTI指标，如平均扩散率（MD）和径向扩散率（RD）、纤维取向分布（FODs）、白质分割测量、纤维束测量指标，以及从全脑结构中派生的复杂图测量表示（图1）。这项挑战旨在鼓励生物医学成像、神经科学和机器学习领域的研究人员参与。图1下载全尺寸图像尽管许多文献强调FA和局部微结构测量，但我们的挑战鼓励团队考虑大脑的额外表示，例如基于束的脑通路组织和全脑网络测量，以解决FA作为AD特征表示的众所周知的不足之处。在这个挑战中，参与者可以使用任何与AD相关的扩散数据，并被要求开发自己的方法来提取与年龄、性别和健康对照组及疾病病例的认知状态相关的机器学习特征，但我们要求他们将训练限制在约b≤1000的单个壳层范围内。我们提出了一个三分类任务，区分认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和AD的受试者。通过这种方式，我们希望看到哪些指标即使在临床可行的数据中也显示出高敏感性和高特异性。我们没有告诉参与者，我们还会尝试提取扫描当天的湿度和温度信息，以及已知的AD生物标志物β-淀粉样蛋白42、tau和ptau。这项挑战的灵感来自于之前向医学成像社区提出的DW-MRI和阿尔茨海默病相关的挑战。TADPOLE挑战（2017年至2020年）邀请提交来自ADNI数据集的任何与AD相关的生物标志物。TADPOLE吸引了多种特征选择方法（手动、半自动或自动），每种方法都产生了独特数量的特征，并使用了独特的诊断预测模型。在其“临床预测”类别中排名前五的四个提交使用了机器学习方法，突显了机器学习和深度学习在认知状态分类方面的潜力。2021年，AI4AD为参与者提供了一组预定义的白质通路和扩散测量数据，并要求他们在识别TADPOLE中的白质生物标志物缺口后对认知状态进行分类，报告了在二分类任务中的高准确性，但在三分类（CN、MCI和AD）中的表现较弱，这引入了识别更强大的生物标志物以区分认知状态和年龄相关异常的必要性。AI4AD解决了该领域的一个主要缺陷：虽然许多方法报告了对AD的仅图像分类方法的高准确性，但许多方法仅进行二元分类（CN/MCI、CN/AD和MCI/AD）的比较，这限制了跨认知状态的可学习的表示。在MICCAI 2023年的QuantConn挑战中，参与者提交了算法，以协调使用高角分辨率和低空间各向异性的DW-MRI协议与低角分辨率和高空间各向异性协议扫描的同一受试者的白质模型。评估基于提交的算法在非病理人群中最小化扫描-重扫变异，鼓励基于他们的发现开发出适用于多样化人群的稳健白质指标。在这项工作中，我们要求社区以特征向量的形式识别稳健的DW-MRI特征表示，并在一个共同的深度学习框架中比较提取的特征。关键创新包括（1）我们在众包DW-MRI特征表示开发的背景下评估来自微结构和宏观结构的扩散指标，（2）我们评估特定于健康衰老和AD病理的扩散指标的潜力，（3）我们将环境变异性作为一个感兴趣的指标。我们的挑战旨在提交从扩散数据中提取的特征，以关联扩散派生的指标和特征表示。1.1. 挑战参与者被要求提交一个他们选择的算法，该算法执行单壳层白质模型计算，然后从每张图像中提取128个有意义的特征，以与年龄、性别和认知状态相关联。选择128个潜在特征的限制是为了在表达能力和实用性之间取得平衡。它为参与者提供了足够的容量来编码丰富的表示，同时防止过大的特征向量可能带来不公平的优势或造成不必要的计算负担。固定大小的表示还确保了所有提交可以在挑战基础设施内一致地评估。我们评估了年龄的保留情况，因为这些变量代表了相关的生物学特征，并允许我们测量表示是否仍然对与AD相关的有意义的信息保持敏感，同时保留了其他生物学特征。我们将数据限制在单壳层范围内，以适应现有的AD DW-MRI扫描协议。包括的认知状态包括认知正常/认知未受损（CN）、轻度认知障碍（MCI）和AD。我们采用了三分类任务，因为区分认知正常对照组、轻度认知障碍和AD在医学成像社区仍然是一个未解决的挑战，正如AI4AD所示。对CN、MCI和AD的稳健分类仍然是一个活跃的研究领域。作为单独的评估，我们计算了其他“秘密变量”（环境变量）的相关性，这些变量我们在挑战结束时才揭示。参与者将他们的方法打包成Docker镜像提交到grand-challenge.org，这是一个专门用于生物医学成像的挑战托管网站，以测试输入/输出结构，最终评估在本地进行。我们为参与者开放了两个阶段：第一阶段是一个试验图像数据集，以便参与者确保他们的格式与挑战格式兼容。我们将参与者的提交限制为五个，以及来自OpenNeuro上的开放MASiVar数据集的两个单壳层图像，参与者可以访问这些图像来调试他们的代码。第二阶段包括使用多层感知器（MLP）框架的真实评估，参与者可以运行自己的实验，并且只有一次上传提交的机会。我们使用MLP作为下游评估模型，因为它足够表达性强，能够捕捉非线性关系，同时所有提交在复杂性上保持一致。对每个提交的Docker使用相同的评估模型，确保性能差异主要反映了学习表示的质量，而不是下游模型复杂性的差异。2. 数据由于AD数据和患者信息的敏感性，我们没有向参与者提供任何数据，而是鼓励他们自行获取数据并使用他们可以访问的数据。我们故意没有向参与者透露来源数据集的身份，以鼓励开发能够跨AD数据集泛化的方法，而不是利用数据集特定的特征。此外，底层数据集受其各自的数据使用协议的约束，我们没有权限披露超出这些协议允许的信息。我们建议参与者请求访问诸如OASIS、阿尔茨海默病神经成像计划（ADNI）、巴尔的摩衰老纵向研究（BLSA）、澳大利亚衰老影像、生物标志物和生活方式研究（AIBL）或任何他们可用的内部数据集之类的研究。我们没有要求参与者在任何时候与挑战分享他们的数据。由于我们旨在使用这些方法分析大规模研究，参与者预计输入数据将是异构的：不同的地点、扫描仪、扩散协议（至少有一个b0和至少六个不同的方向，??值等于或小于1000 s/mm2）、性别和认知状态将在数据集中得到体现。我们的评估包括训练和测试在第3节“测试框架”中概述的浅层多层感知器（MLP）。所有用于验证提交方法的受试者都来自ADNI。我们选择了210名认知正常/认知未受损（CN）的受试者、210名轻度认知障碍（MCI）的受试者和80名AD的受试者。训练/测试分割旨在反映现实世界AD研究中常见的类别不平衡，其中健康对照组的数量大大超过了AD患者。这种评估设置强调了在现实条件下的泛化能力，并奖励了即使在有限的疾病特定训练数据下仍有效的表示。一个成功的挑战算法应该提取与年龄、性别和认知状态高度相关的有意义特征。我们从每个ADNI的DICOM文件中收集了每次扫描的日期和机构，并将每个机构与城市和GPS坐标匹配。我们使用Open-Meteo收集了每次扫描当天的天气信息（温度和湿度），由于我们没有扫描的确切时间，我们平均值了当天营业时间（上午8点到下午6点）的本地温度和湿度。图2展示了包括的数据的完整分布。图2下载全尺寸图像分类变量性别和认知状态的分布，以及连续变量年龄、温度和湿度的 violin 图。在挑战过程中，我们发布了各团队的年龄、性别和认知状态分布数据，以便他们在构建自己的数据集时参考。我们了解到，团队可能请求访问的数据通常包含DICOM或NIFTI文件，但我们要求团队使用MHA图像作为其算法的输入。截至2024年10月，这项大型挑战的一个限制是不允许以NIFTI、??值和b-向量文件的形式上传图像——相反，我们为每张图像上传一个MHA文件以及一个包含??值和b-向量的共享.json文件。我们已将转换代码发布到GitHub供参与团队使用，并在我们的私有数据集中进行了质量保证检查，以确保这种格式更改不会损坏数据。对于某些方法，可能需要对图像进行转换回NIFTI和bval/bvec格式以便分析，我们也提供了相应的转换代码（https://github.com/MASILab/beyondFA_mlp）。在上传到grand-challenge.org之前，所有图像都经过了PreQual处理流程的预处理，并进行了质量检查，以避免由于从NIFTI到MHA的转换而意外上传损坏的文件。我们建议参与者在测试他们的算法之前使用PreQual处理流程来预处理数据，以最小化所选训练数据与隐藏测试数据之间的差异（参见参考文献43.3）。

**测试框架**
参与者提交了包含其算法的Docker容器以供最终评估。参与者的Docker容器应接受一个包含DW-MRI图像的MHA文件，以及包含相关??值的.json文件和一个包含相关b-向量的.json文件。然后，Docker容器应输出一个名为“features-128.json”的json文件，其中包含128个项目的单一特征向量（见图3）。如果选定的特征少于128个，我们要求参与者对其输出进行零填充。对于特征提取方法没有限制，允许基于任何扩散指标、特定脑区的定量测量、降维技术或学习到的特征表示进行提交。评估使用了公开的MLP模型，该模型已在GitHub上提供给团队，以便他们可以根据自己的数据自行评估算法。所有提交都使用相同的下游评估流程进行评估。

**图3**（完整尺寸图像）
我们提供了挑战整体工作流程的示意图。端到端实现，包括图像存档、计算资源和MLP输出排名，都托管在grand-challenge.org/BeyondFA上，然后我们进行了本地评估。除了参与者的Docker容器外，所有步骤都由挑战组织者提供。

在处理图像后，所有特征向量都被纳入了评估实现中。我们从秘密数据中预先确定了一个训练集和一个测试集，因此我们的算法为每个提交分配相同的训练和测试数据。随后，我们基于每个算法提交的特征向量以及相关的年龄、性别、认知状态和秘密变量标签，分别训练和测试了一个MLP分类器（见图3）。训练采用了具有固定随机种子的确定性设置，以提高可重复性。对于每一组特征向量，脚本训练了五个独立的MLP（每个任务一个）。每个损失的函数都是针对分配给每个MLP的任务特定的：性别的二元交叉熵损失、认知状态的交叉熵损失，以及三个连续变量（年龄、湿度和温度）的L1损失。下游任务的性能使用适当的指标进行评估。年龄、温度和湿度的预测使用了平均绝对误差（MAE）进行评估，该指标量化了预测值和真实值之间的平均绝对差异，并且可以用与测量相同的单位直接解释。选择MAE而不是均方误差（MSE），是因为它保留了这种直接的可解释性，并且不会不成比例地加重较大的预测误差。我们使用标准分类准确性来评估性别和认知状态的预测，定义为正确分类样本的比例。

我们为团队提供了多种基线算法，以供他们比较结果。这些算法已发布在grand-challenge.org网页的排行榜上，与参与者的提交一起作为另一个比较工具。我们使用原始分数来确定年龄、性别和认知状态类别中表现最好的算法。总共，我们提供了两种基线算法，并报告了另外12个提交的结果。

**Beyond FA挑战**最初是在Grand Challenge平台上部署的。挑战期结束后，托管的排行榜不再维护。为了确保所有符合条件的提交（包括在会议外展期间收到的提交）都使用相同的评估流程进行评估，因此本手稿中报告的最终排名是通过挑战评估框架的本地实现生成的。因此，这里呈现的结果可能与存档的Grand Challenge排行榜有所不同。

**3.1 基线算法**
**3.1.1 基线算法1：随机分类**
尽管我们期望团队会提交经过深思熟虑的、基于领域知识的特征提取方法来处理AD数据，但为了进行合理性检查，我们将这些方法与随机分类基线进行了比较。我们提交了一个Docker容器，该容器以训练和测试数据为输入，生成随机特征向量，而不做任何基于领域的决策。

**3.1.2 基线算法2：跨感兴趣区域的FA平均值**
由于我们的挑战需要考虑AD背景下超出FA的AD特征表示，我们使用标准的FA计算作为第二个基线。我们知道参与者可能会使用基于感兴趣区域（ROI）的方法来优先考虑在AD进展过程中变化更显著的大脑区域。与全局大脑FA图的标准基线不同，我们提供了一个更健壮的基线。在这里，我们使用TractSeg26生成72个不同大脑区域的白质分割，并计算每个大脑区域的平均FA值。FA计算结果构成了输出特征向量中的行。

**3.2 提交的算法**
以下每个方法块都是由挑战参与者提交的，这些参与者也是各自方法的作者（见第3.3节至3.13节）。

**3.3 3D RotNet by Rotated Vine**
这种特征提取方法基于使用3D卷积神经网络（CNN）的深度学习方法。我们实现了受RotNet启发的架构，这是一种自监督学习方法，直接从FA图像中学习到健壮的特征表示。该模型经过预训练，可以使用来自人类连接组项目（Human Connectome Project）的55名受试者的扩散MRI数据来预测应用于输入体积的3D旋转。使用MRtrix3、46、47进行了从头骨剥离、畸变和运动校正以及偏场校正来预处理扩散MRI数据，随后进行张量拟合和FA计算以获得FA图。这种自监督任务允许网络学习与3D结构相关的有意义特征，而无需依赖手动标签。在预训练阶段学习到的特征随后被用于评估。

**3.4 SimSiam_Reprs by GSS_Greymatter**
由于挑战涉及从扩散MRI数据中最佳学习图像表示，我们遵循了Chen和He讨论的简单相似（SimSiam）方法。简单相似架构采用两个随机增强的视图，编码器网络在两个并行分支中分别处理这两个增强视图。编码器网络结合了一个视觉主干网络和一个投影器MLP。原始论文讨论了2D图像数据的SimSiam方法。我们修改了他们的策略以适应3D医学数据。

因为扩散MRI是一种3D数据，我们使用了3D视觉变换器作为视觉主干网络。编码器网络在两个分支之间共享权重。一个预测器MLP将处理编码器的输出。简单相似网络最小化了每个预测器输出与相反分支的停止梯度投影之间的负余弦相似性。

我们在单个NVIDIA L4 GPU上对网络进行了100个时代的训练。我们使用了64的批次大小。作为优化器，我们使用了AdamW，权重衰减为1e?4，动量为0.9。初始学习率设置为0.0125，并使用余弦调度器进行衰减。

**3.5 Axial Diffusion by TheMix**
我们通过生成脑部掩模、估计响应函数和计算FODs来预处理数据。我们使用TractSeg26分割了解剖学定义的白质束，并计算每个束内的平均轴向扩散。

**3.6 TractoMD by SoloHenry**
我们使用MRtrix346、47计算了脑部掩模。然后，我们估计了单组织白质响应并重建了白质FODs，接着提取了峰值图。接下来，我们运行了TractSeg（预训练的CNN；我们没有进行额外训练）26来获得72个束的分割。然后我们使用SCILPY拟合了扩散张量并计算了MD体积。使用TractSeg束，我们计算了每个束内的平均MD值，对空掩模记录了零值，并收集了所有束的数值。我们按照固定顺序对束进行了排序，将值连接成一个向量，并通过添加尾随零保持了统一的128特征接口。

**3.7 Tribundle by BlueMatter**
我们使用MRtrix346、47计算了脑部掩模，估计了单组织白质响应函数，并重建了白质FODs，然后提取了峰值图。接着，我们直接运行了TractSeg50–52来获得束的分割、起始/结束区域掩模和束方向图（TOMs），并对六个束（CG、UF、ILF；左/右）进行了特定于束的跟踪。然后我们拟合了扩散张量并计算了FA/MD/AD/RD图。使用TractSeg的束测量学，我们在每个束的端点之间等间距的??=5个节点上采样了每个标量，并在流线上进行了聚合（中位数）。我们将所有值连接成一个120维向量（6个束×5个节点×4个指标）；为了保持统一的128维接口，我们以固定顺序添加了八个尾随零。

**3.8 TensorCL-SE v1 和 Tensor CLE-SE v2 by SoloHenry**
我们采用了对比学习框架，该框架基于经过挤压和激发（SE）块增强过的3D ResNet-1853主干网络。我们生成了每个扩散张量图像的两个随机增强的3D视图作为正样本。我们使用了简单但有效的体积增强方法——模糊和亮度抖动——来暴露模型到噪声变化，同时保持解剖结构。我们在8000个DTI体积上进行了训练，并在对比目标趋于平稳后停止了训练。

**3.9 TractoPCA by SoloHenry**
我们使用MRtrix346、47计算了脑部掩模并估计了单组织WM响应函数。之后，我们使用SCILPY拟合了扩散张量并计算了FA、MD、AD和RD体积。接着，我们重建了白质FODs，提取了峰值方向，并运行了TractSeg26以获得72个个性化的白质束。对于每对束-指标，我们计算了九个描述性统计量——均值、中位数、标准差、偏度、峰度、p10、p25、p75和p90——并将所有值连接成一个2592维向量。然后我们使用预先计算的??-score缩放器对这个向量进行了标准化，并将其投影到预先计算出的PCA基础上，得到60个成分。为了保持统一的128维接口，我们以固定顺序添加了八个尾随零。

**3.10 Ensemble Average Propagator-Based Return To x Probabilities by EAP-RTxp**
**3.10.1 预处理**
我们使用标准的扩散张量成像（DTI）和FSL dtifit工具（分析组，FMRIB，牛津，英国）计算了分数各向异性（FA）。FA体积使用蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间的FMRIB58_FA模板进行了非线性配准（fnirt），5455，使用七自由度的初始线性配准（flirt），56，并采用了归一化的相关成本函数和样条插值。然后我们计算了逆映射的代理，并用它将约翰霍普金斯大学（JHU）的白质图谱标签57映射到每个受试者的原始空间。

**3.10.2 特征提取**
对于每个受试者，提取了三组基于集成平均的传播器特征，即全长、轴向和平面矩。所有测量都是从单壳扩散加权MRI数据中计算的，??=1000??s/mm2，使用的是广义AMURA框架。58 广义AMURA方法假设扩散各向异性不依赖于??值。我们计算了以下??阶矩：
- 全局矩：??=0（RTOP；返回原点的概率）
- 轴向矩：??=0（RTPP；返回平面的概率）
- 平面矩：??=0（RTAP；返回平面的概率）和??=1

为了形成每个受试者的特征向量，我们计算了之前研究中报告的16个JHU白质区域的八个测量值的中间值，这些区域在阿尔茨海默病病例和健康对照组之间存在统计学上的显著差异。这些区域包括胼胝体的干部分、体部和脾部，以及来自两个半球的十三个区域：内囊的前部和后部肢、内囊的腹侧膝状体部分、前辐射冠、上辐射冠和后辐射冠、矢状层、外囊、扣带回（扣带回回）、海马体相关的扣带回、上纵束、钩束以及纤维毯。3.11. NODDI-SMT-UNet 由 Al-zheimer 开发。3.11.1. 预处理ICBM-DTI-81 白质图谱被注册到受试者的原始空间中。扩散加权 MRI 数据首先经过掩膜处理（FSL，bet57），然后计算分数各向异性（FSL 和 dtifit）。接着将分数各向异性非线性地注册到标准空间中，之前进行了线性拟合（FSL，flirt 和 fnirt54,55）。应用逆向非线性映射将图谱注册到患者的原始空间中。接下来，使用球谐函数对掩膜后的扩散数据进行插值。球谐函数分解的阶数设置为 6，并对 Laplace–Beltrami 正则化应用了 0.006 的正则化参数。此外，还使用了一个包含 32 个梯度方向的模板，该模板是使用 Q-Space Sampling 工具生成的。593.11.2. 数据分析NODDI-SMT-UNet 用于估计 NODDI60 和 SMT61 模型的参数。具体来说，我们估计了 NODDI 模型的方向离散指数、各向同性体积分数、神经元内体积分数和神经元外体积分数，以及 SMT 模型的轴内体积分数。最后，对于每个微观结构参数，计算了在图谱中先前通过 TBSS 分析确定为统计显著区域的选定感兴趣区域内的平均值，并将其组装成一个包含 128 个值的向量。NODDI-SMT-UNet 模型基于标准的 UNet 架构。它以归一化的扩散数据（除以 b0）为输入，其中包含 32 个梯度方向，b 值为 1000 s/mm2。该模型输出了来自 NODDI 和 SMT 模型的五个微观结构参数。编码器从 64 个通道的初始块开始，通道数量持续加倍，直到瓶颈处达到 512 个通道。解码器反映了这种结构。该模型使用来自 ADNI7 数据集的 30 名受试者的数据进行了训练（10 名 CN，10 名 MCI，10 名 AD）。然后使用同一数据集的另外 23 名受试者的数据对模型进行了测试（8 名 CN，8 名 MCI，7 名 AD）。3.12. 自由水清除由 Ofer Pasternak 和 Damp No More 开发。初始特征提取涉及计算数据集中的自由水分数（FWF）。这是使用 Paskernak 等人（2009）提出的自由水清除（FWE）模型实现的。该方法将扩散信号建模为两个部分的组合：组织和各向同性的自由水成分，允许估计并减去自由水信号以获得校正后的组织扩散指标。3.13. FWF-BundleParc-NF-Neuro 由 SCIL 团队开发。输入被转换为梯度表和 NIFTI 图像。扩散体积被空间重采样为 2 mm 各向同性。提取 b0 图像，并运行 FSL BET57 以获得脑提取的扩散体积和脑掩膜。使用 AMICO64,65 工具箱计算自由水校正，然后使用 SCILPY49 从自由水校正后的扩散体积计算 DTI 图谱。这提供了 FWF、FA 和 MD 图谱。使用 b0 和 FA 体积（互信息）作为参考，计算从 MNI 到受试者空间的变换（刚性、仿射和微分同胚）。然后使用这些变换将 BundleParc 图谱注册到受试者空间。最后，在受试者空间的 BundleParc 图谱的最多 128 个区域中提取平均 FWF，即每个白质束四个部分。我们在表 1 中总结了提交的算法方法。一些提交使用了 PreQual 作为推荐的预处理方法，而其他提交则选择了他们自己的预处理方法，如表中所示。挑战提交涵盖了多种广泛的方法策略（表 1），从传统的扩散派生特征到微观结构建模和自监督深度学习表示。大量方法汇总了白质束内的扩散测量，主要区别在于使用的扩散测量和随后的特征处理。其他提交结合了更明确的微观结构建模，包括自由水和 NODDI/SMT 派生的表示。相比之下，深度学习方法使用 CNN、变换器或基于对比学习的策略直接从成像数据中提取表示。因此，提交在具体算法以及信息表示的层次上有所不同，从预定义的扩散和微观结构测量到学习的图像表示。大多数提交使用了 PreQual 预处理，尽管也有几种方法没有使用它，从而为挑战条目提供了额外的方法多样性。表 1 提交方法总结。主要算法类型是否使用了 PreQual？随机输入基线随机基线（无学习特征）×FA 基线按束扩散指标?3D RotNet深度学习（CNN）?SimSiam_Reprs深度学习（视觉变换器）?轴向扩散按束扩散指标?TractoMDBundle 按束扩散指标?Tribundle按束扩散指标?TensorCLE-SE v1深度学习（对比学习）?TensorCLE-SE v2深度学习（对比学习）?TractoPCA按束扩散指标 + PCA?EAP-RTxp按束扩散指标×NODDI-SMT-UNet深度学习微观结构估计 + 束特征×自由水清除微观结构估计?FWF-BundleParc-NF-Neuro自由水校正 + 按束扩散指标×4. 每个变量的排名我们在表 2 中显示了排名，并使用 ChallengeR 软件（ChallengeR）绘制了排名图，完整图示见补充材料 A–E。表 2 每项任务的冠军、亚军和季军。变量冠军亚军季军年龄NODDI-SMT-UNetEAP-RTxpFWF-BundleParc-NF-Neuro性别TensorCLE-SE v1FWF-BundleParc-NF-NeuroFA 基线认知状态TensorCLE-SE v1TensorCLE-SE v2EAP-RTxp温度NODDI-SMT-UNetSimSiam_ReprsFA 基线湿度EAP-RTxpSimSiam_Reprs随机输入基线TractoPCA 和自由水清除在回归任务的总结分析和比较可视化中被排除，因为它们的预测误差是极端异常值，比其他提交的误差大几个数量级（例如，年龄的 MAE>29,000 年，温度的 MAE>66,000 单位）。将这些值包含在同一尺度上会掩盖其余方法之间的差异。我们提到这些结果是为了完整性，但从比较可视化中省略了它们，因为它们会主导尺度并掩盖其余方法之间的差异。这些极端误差可能反映了提交的特征表示的特性，而不是有意义的预测性能。特别是，特征缩放的差异、特征分布或极端特征值的存在可能在应用标准化的下游 MLP 评估时导致了不稳定的回归预测。由于所有提交使用了相同的评估流程和固定的训练和测试集，这些结果可能表明这些特征表示不适合没有额外提交特定预处理的常见下游回归框架。5. 生物标志物相关性我们没有告诉团队我们会搜索他们与已知 AD 病理最相关的特征，但我们预计他们的分类驱动算法可以与淀粉样蛋白 beta 42、ptau 和 tau CSF 测量值相关联。我们在图 4 中展示了我们数据集中这些变量的分布，其中 ABETA 有 46 个测量值，TAU 和 PTAU 有 47 个测量值。值得注意的是，所呈现的分布与阿尔茨海默病文献一致：ABETA42 随着 TAU 和 PTAU 的增加而减少。67,68图 4下载全尺寸图像不同认知状态组（认知正常（0）、轻度认知障碍（1）和阿尔茨海默病（2）受试者的脑脊液（CSF）生物标志物淀粉样蛋白 beta 42、tau 和 ptau 的分布。左侧面板显示了按研究组划分的数据集直方图，而右侧面板显示了每个组内中位数、四分位数范围和分布测量值的箱线图。认知状态与阿尔茨海默病文献中预期的淀粉样蛋白 beta 42、tau 和 ptau 之间的关系一致。我们计算了提交给挑战的每个特征的皮尔逊和相关系数 Spearman 相关系数，并仅展示了在错误发现率（FDR）校正后至少与任何 CSF 测量值（淀粉样蛋白 beta 42、tau 和 ptau）有统计学显著相关性的算法的结果。我们突出显示了在 FDR 校正后至少有统计学显著相关性的算法，以强调与 CSF 生物标志物有可检测关联的特征表示。没有显著相关性的算法不一定被认为缺乏生物学相关性；相反，它们提交的特征在当前分析下没有显示出与 CSF 测量的统计学显著单变量关联。这些表示可能编码了分布在多个特征中的信息，是非线性的，或者无法通过单独的皮尔逊或 Spearman 相关性捕获。我们发现 TensorCLE-SE v1 对 ABETA42 的 Spearman 相关性有七个阳性结果（补充材料 F），Pearson 相关性有两个阳性结果（补充材料 G）。FWF-BundleParc-NF-Neuro 对 TAU 的 Spearman 相関有七个阳性结果（补充材料 H），对 TAU 的 Pearson 相関有一个阳性结果（补充材料 I），对 PTAU 相関有一个阳性结果（补充材料 J）。TractoPCA 对 ABETA42 的 Spearman 相関产生了一个阳性结果（补充材料 K）。我们在补充材料 L 中报告了所有算法的皮尔逊和 Spearman 相关性。6. 讨论尽管没有一种方法获得总体胜利，但几种方法显示了对感兴趣的生物标志物的敏感性有所提高。要超越 FA，需要根据任务考虑适当的指标。虽然我们预期年龄和认知状态的预测性能会有很高的一致性，但只有一个算法（EAP-RTxP）在这两个类别中的排名前三。本工作中，三分类认知状态任务的准确性显著低于二元分类设置中的准确性，然而，我们的三分类结果与 AI4D 中的结果一致，这强调了使用领域知识和细微差别来推进三分类的重要性。尽管报告了类似的三分类结果，但与 AI4AD 相比，本挑战有一些独特的发现。AI4AD 的提交要求为预定的定量指标束开发分类方法，但本工作中排名前两位的认知状态准确性方法是全图像对比学习方法，而第三位是基于束的指标，该方法在 AI4AD 中未使用。值得注意的是，AI4AD 在 launched 对比学习用于计算机视觉的论文发表后一年内进行。随着在 Beyond FA 挑战中的首次尝试后的进一步改进，这些方法可能对未来的认知状态分类任务具有潜力。所有三种排名靠前的年龄方法都使用了比标准 DTI 导出的 FA 更复杂的按束指标，这些方法受到了 NODDI 参数估计、全水分子位移轮廓估计和自由水分数的启发。尽管过去的方法由于数据质量有限而依赖于 FA，但方法已经发展到包括深度学习估计器，如 NODDI，这些方法需要多壳层或高角度分辨率数据。在年龄估计中，我们了解到这些指标的按束分辨率（如 FA 基线中执行的）是合适的；FA 基线的平均绝对误差（MAE）与之前的工作结果一致。70性别、湿度和温度预测的顶级算法涵盖了全图像对比学习方法和按束指标计算，但随机输入基线与湿度的相关性比许多其他变量预测顶部提交的算法更强。相对较高的湿度 MAE 表明提交给挑战的特征与湿度无关，但有九个提交中温度变量的 MAE 小于 10 摄氏度。我们了解到温度和这些特征表示并非完全不相关，并鼓励未来研究环境条件与 DW-MRI 之间的关系。我们还发现，提交给挑战的特征与淀粉样蛋白 beta 42、tau 和 ptau 有统计学上的显著相关性。尽管 TractoPCA 的特征在连续预测任务中无效，但其特征对于相关性任务仍然有用。尽管没有一种特征提取方法能够与所有三个生物标志物都相关联，但所有三个方法都进行了相关性的表示。其中两个与这些未知变量相关的提交使用了按束指标计算，而第三个是对比学习方法，这再次强调了此类挑战的重要性：当我们结合相对新的计算机视觉方法和 AD 重点时，我们可以学到什么关于 AD 特征表示的知识？总的来说，Beyond FA 挑战提供了关于如何评估和解释 DW-MRI 特征表示的几个见解。挑战并没有识别出一种在所有应用中都统一最优的表示方法，而是强调了不同表示在效用上的任务依赖性。结果进一步揭示了方法家族在下游目标上的性能差异、预测性能和特征级生物学关联之间的区别，以及许多高排名方法之间的相对较小的绝对差异。我们在下面从四个更广泛的主题讨论了这些发现。6.1.表示效用取决于下游任务

在所有评估任务中，没有一种方法脱颖而出，各种方法的相对表现因人口统计、认知、环境和生物标志物相关的结果而异。此外，许多高排名方法之间的性能差异相对较小，这表明方法上的复杂性增加并不总能转化为更显著的下游预测信息。这些发现支持通过多个互补任务来评估DW-MRI表示，而不是假设在单一基准测试上的表现就能反映它们的整体效用。

6.2. 最优表示策略可能取决于下游任务所针对的信息

方法家族的相对表现因下游目标而异。对于年龄预测，捆绑表示特别成功，所有三个排名最高的方法都结合了白质束内的扩散或微结构信息。相比之下，两种表现最好的认知状态方法使用了全图像对比学习，这表明未被预定义的纤维束总结所捕获的空间分布信息可能对疾病相关分类具有信息价值。其余任务中方法家族之间的分离不太一致，学习到的全图像表示和工程化的捆绑表示都出现在表现较强的方法中。总体而言，这些结果表明，最佳的空间尺度和表示策略可能取决于下游任务所针对的生物或技术信息。

6.3. 预测性能和生物关联捕捉了表示的互补属性

下游预测性能与特征级生物标志物相关性之间的差异进一步表明，表示质量不一定能通过单一评估范式来捕捉。例如，尽管TractoPCA在连续回归任务中产生了不稳定的预测结果，但个别TractoPCA特征仍与脑脊液生物标志物显示出显著的相关性。因此，当表示与特定下游模型结合时表现不佳，并不一定意味着缺乏生物学相关的信息。相反，强大的预测性能也不能确定个别特征具有直接的生物标志物关联。因此，使用互补的预测和基于关联的分析来评估表示可以提供对它们所编码信息的更完整描述。

6.4. 仅凭排名可能会夸大表示之间的实际差异

尽管挑战为每个任务提供了一个排序，但几个高排名提交之间的绝对差异很小。因此，仅凭排名位置可能会夸大表示质量的实际差异。鉴于采用截然不同计算策略的方法取得了相似的下游性能，这一点尤为重要。挑战表明，目前有几种方法捕捉到了与这些下游目标相关的重叠信息，而不是确定一种单一的优越表示。

6.5. 总体意义

总体而言，这些发现表明，DW-MRI表示的价值不能简化为单一排名、下游任务或评估标准。相反，表示选择应考虑到预期应用、感兴趣的空间和生物信息，以及目标是通过预测、生物解释还是两者兼而有之。更广泛地说，“超越FA挑战”为在互补任务和评估范式中评估表示方法提供了一个框架，同时也突出了未来基准测试可以在哪些方面进一步区分这些方法。

7. 局限性

我们使用ADNI进行评估和测试，因为该计划提供了足够的数据来支持我们的工作。

8. 尽管没有向参与者披露评估数据集的身份，但使用ADNI作为隐藏测试集引入了一种偏见，偏向于使用ADNI数据开发或优化其方法的用户。隐藏数据集身份是为了鼓励能够在不同AD队列中通用化的方法，而不是为ADNI定制的方法和由于数据使用协议而产生的限制。虽然大多数提交的方法依赖于手工制作的扩散MRI特征而非大规模学习到的表示，这可能减少了针对数据集的优化机会，但在解释挑战排名时必须考虑这种可能性。未来的挑战将受益于在一个所有参与者都无法访问的独立队列上进行评估，以进一步减少这种偏见。

此外，这一挑战为进一步研究环境因素提供了几个途径。未来的工作可以评估多样化的DW-MRI衍生特征的效用及其与更多数据集中的环境变量的关系，从而确立本研究结果的普适性。由于现实世界数据收集的限制，我们使训练/测试样本不平衡。一些特征提取方法在我们的数据集中难以产生合理的连续变量估计，未来的基于MLP的挑战应控制特征范围的变异，特别是因为这些算法对分类变量产生了合理的预测。我们将天气信息推广到整个大都市区的单日营业时间，因此需要进一步研究DW-MRI变量对天气的敏感性，以及这些变量如何与各个地点混淆。

尽管下游评估任务的选择反映了生物学相关的人口统计、疾病和环境变量，但该挑战旨在基准测试计算特征表示，而不是评估临床决策支持。因此，报告的性能指标应被视为表示质量的衡量标准，而不是临床效用的指标。未来的研究应纳入临床医生的意见，以评估这些表示的实际相关性、可解释性和潜在的临床集成。从这个挑战中的一个重要观察是，最高排名方法之间的性能差异相对较小。尽管采用了截然不同的特征提取策略，许多方法捕捉到了与下游预测任务相关的相似信息。这些发现表明，可能需要未来的基准数据集或其他下游任务来更好地区分最先进的MRI表示。

我们不能公开数据，但可以向具有适当权限的人提供训练和测试数据的列表。我们理解缺乏所有参与者共享的数据集可能是我们方法的一个限制，但我们的目标是尽可能包括来自生物医学成像和机器学习领域的众多研究人员。这些不同的群体可能无法访问不同的数据集，我们不希望我们的挑战仅限于那些具有某些数据权限的人。

8. 结论

我们评估了来自美国、法国、波兰、西班牙、印度和加拿大的14种算法。这项国际合作识别出了在年龄和性别预测任务中优于FA的AD成像特征表示，以及其他与已知AD生物标志物相关的表示。我们提出了一种方法，在数据有限或私有的情况下评估挑战结果，并首次评估了DW-MRI指标与环境变量的相关性。值得注意的是，三种捆绑度量方法在年龄任务中的表现优于类似设计的FA基线方法。这一挑战提供了一个独特的机会，可以直接比较定量成像指标和新型深度学习方法，结果展示了一种令人兴奋的新途径，利用全脑对比学习在三分类任务中预测认知状态。我们感谢每个团队对这项工作的创造性且有意义的贡献，并鼓励成像社区超越FA，为AD病理学寻找有意义的成像特征表示。