《Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism》：TRAb-negative euthyroid thyroid eye disease: A case report and literature review
编辑推荐：
研究人员报告了1例中度至重度甲功正常型甲状腺眼病（euthyroid thyroid eye disease，TED）病例，该病例在长达3年的随访期间促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibodies，TRAb）持续阴性，研究
研究人员报告了1例中度至重度甲功正常型甲状腺眼病（euthyroid thyroid eye disease，TED）病例，该病例在长达3年的随访期间促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibodies，TRAb）持续阴性，研究人员同时回顾了类似病例的文献。该患者为60岁男性，表现为中度至重度TED症状，但无甲状腺功能障碍，且甲状腺抗体持续阴性。诊断性评估包括甲状腺功能及抗体检测、甲状腺超声和闪烁扫描以及眼眶磁共振成像。治疗包括静脉注射甲泼尼龙和眼眶放疗。研究人员在PubMed上进行了文献回顾，以识别TRAb阴性甲功正常型TED的类似病例。该患者在静脉注射甲泼尼龙后眼球突出和临床活动性评分显著改善，眼眶放疗后复视和眼球运动受限亦显著缓解。文献回顾共纳入来自10篇文章的46例TRAb阴性甲功正常型TED患者：多数表现为轻度、单侧或不对称性眼眶受累，而少数患者（包括本病例）表现为双侧中度至重度症状；治疗主要包括口服或静脉注射糖皮质激素及眼眶放疗，在10例有疗效记录的患者中，6例获得缓解，4例获得部分缓解。甲状腺刺激免疫球蛋白（thyroid stimulating immunoglobulin，TSI）在大多数接受基于细胞的功能性生物测定（cell-based functional bioassay）检测的患者中为阳性，但在少数患者中为阴性。本病例及文献回顾强调了TRAb阴性甲功正常型TED在诊断和治疗上的挑战。上述发现凸显了识别该临床实体以实现及时诊断的重要性，并支持采用标准化的TED治疗方案。在TRAb阴性但临床表现高度提示TED的病例中，灵敏的TSI生物测定可能提供额外的诊断依据。然而，部分患者上述两种检测结果均为阴性。在本病例中，仅可采用结合型TSI检测方法，诊断依据临床和影像学表现。其发病机制有待进一步研究。
**论文解读：TRAb阴性甲功正常型甲状腺眼病的临床挑战与治疗探索**
**一、研究背景与问题**
甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）是成人中最常见的眼眶自身免疫性疾病，通常与Graves病所致甲状腺功能亢进相关。然而，约5%-10%的TED患者表现为临床可见的眼病但同时保持甲状腺功能正常，即甲功正常型TED（euthyroid TED），亦称甲功正常型Graves眼病（euthyroid Graves’ ophthalmopathy，EGO）。该亚型严格定义为在无当前或既往甲状腺功能障碍的情况下出现TED，并需排除其他眼部病变。促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibodies，TRAb）是TED的核心致病驱动因子和一线筛查生物标志物，包括刺激性（甲状腺刺激免疫球蛋白，thyroid stimulating immunoglobulin，TSI）、阻断性和中性亚型。在绝大多数TED患者中，包括甲功正常型TED患者，TRAb均可被检测到。然而，在部分甲功正常型TED患者中，尽管存在活动性眼眶炎症，TRAb通过标准的甲状腺结合抑制免疫球蛋白（thyrotropin binding inhibiting immunoglobulin，TBII）型检测仍无法被检出。近年来的证据表明，这往往反映了结合型检测的灵敏度有限，但即使采用功能性生物测定，仍有一小部分患者保持阴性。这种TRAb阴性表现造成了临床实践中的重大诊断困境，迫使临床医生依赖全面的临床、实验室和影像学发现，偶尔还需通过眼眶活检来排除模拟病变。尽管已有若干类似病例报道，但该阴性变异型的最佳诊断和治疗策略仍然不明确。因此，研究人员报告了1例活动性、中度至重度甲功正常型TED且TRAb持续阴性的新病例，并对此类TRAb阴性患者进行了文献回顾，以阐明这一罕见实体的疾病特征和管理方法，从而促进及时诊断和改善临床结局。
**二、研究内容与结论**
研究人员报告了1例60岁男性患者，因双侧眼球突出、眼球运动受限和持续性复视就诊。尽管甲状腺功能及抗体检测、甲状腺超声和闪烁扫描均未发现异常，但眼眶磁共振成像显示双眼眶脂肪体积增加、眼外肌肌腹呈梭形增厚且T2信号强度升高。经多学科会诊，患者被诊断为活动性、中度至重度甲状腺眼病，表现为罕见的甲状腺功能及血清抗体全程正常。研究人员采用了12周4.5克静脉注射甲泼尼龙方案治疗，6个月随访时患者眼球突出显著缓解（右眼从20 mm降至17.5 mm；左眼从18.5 mm降至17 mm），临床活动性评分（clinical activity score，CAS）显著下降（双眼从4/7降至1/7），眼外肌T2信号明显减低。然而，患者仍存在复视和眼球运动受限，于2023年3月接受眼眶放疗（20 Gy/2 Gy/10 F），3个月后随访时眼球运动受限明显改善，可消除复视并恢复正常户外活动。文献回顾共纳入10篇文章，包括9篇病例报告/小样本系列共26例患者和1个近期队列共20例TBII阴性甲功正常型TED患者。其中，26例个体报道的患者中有22例接受了TSI检测，功能性生物测定显示20例中有12例在就诊时TSI阳性，若计入随访中短暂或延迟阳性者则为20例中15例阳性。值得注意的是，一小部分患者在功能性生物测定上仍持续阴性。这些患者平均年龄46.7岁，影像学上23例有影像资料者中21例显示眼外肌增大/肿胀/容积增加。10例有治疗结局记录的患者中，6例获得缓解，4例获得部分缓解。本病例和文献回顾结果支持将TRAb阴性甲功正常型TED视为一种罕见但明确的临床实体，其诊断需结合特征性临床表现和眼眶影像学典型模式，并排除其他类似疾病。
**三、主要技术方法**
本病例的诊断评估包括全面的甲状腺功能检测（游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素、甲状腺球蛋白）、甲状腺抗体筛查（TRAb、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体）、甲状腺超声和99mTc闪烁扫描、眼眶磁共振成像，以及免疫球蛋白和自身免疫抗体检测以排除其他病因。治疗采用静脉注射甲泼尼龙和眼眶放疗。文献回顾通过PubMed数据库从建库至2026年1月进行系统检索，使用关键词包括“euthyroid thyroid eye disease”“euthyroid Graves’ orbitopathy”“TRAb-negative”和“TBII-negative”，提取了每例患者的临床、影像学和血清学数据。本病例报告按照CARE（CAse REport）指南编写。
**四、研究结果**
**（一）病例展示**
患者为60岁男性，吸烟史40年（20支/天），就诊时表现为双侧眼球突出、眼球运动受限、持续复视，以及双侧上眼睑肿胀、发红，右眼上睑退缩。甲状腺功能检测基本正常：FT3 2.98 pg/mL，FT4 1.07 ng/dL，TSH 0.44 μIU/mL，TRAb 0.80 IU/L（第三代竞争性电化学发光免疫分析，Elecsys Anti-TSHR，罗氏诊断；临界值<1.75 IU/L），TPOAb和TGAb均为阴性。眼眶MRI显示双侧眶脂肪容积增加，眼外肌肌腹梭形增厚，T2信号强度升高。经静脉注射甲泼尼龙治疗后，突眼度和CAS显著改善，眼外肌T2信号显著降低；接受眼眶放疗后，复视和眼球运动受限明显缓解。该结果提示，对于TRAb阴性的甲功正常型TED患者，标准化的抗炎治疗和眼眶放疗仍有效。
**（二）文献回顾**
文献回顾共纳入10篇文章，包含46例TRAb阴性甲功正常型TED患者。多数患者表现为轻度、单侧或不对称性眼眶受累，但少数（包括本例患者）表现为双侧中度至重度症状。影像学上，21/23例有影像资料者显示眼外肌增大、肿胀或容积增加。治疗以口服或静脉注射糖皮质激素和眼眶放疗为主。在10例有治疗结局记录的患者中，6例获得缓解，4例获得部分缓解。TSI检测结果明显受检测方法影响：在采用基于细胞的功能性生物测定检测的20例患者中，12例在就诊时TSI阳性，随访中15例阳性；而仅采用结合型免疫分析检测的1例患者为阴性。H?tte等人报道的队列中，20例TBII阴性患者中6例有可用血清，采用桥接法TSI结合免疫分析检测2/6阳性，而新型Turbo TSI功能性生物测定检测6/6均为阳性。此外，Kashiwai等人报道的2例患者功能性生物测定也持续阴性（值分别为100%和102%）。该结果表明，检测方法的选择对TRAb阴性甲功正常型TED中TSI检出率有决定性影响，功能性生物测定的灵敏度显著高于结合型免疫分析。
**五、讨论与结论总结**
本病例及文献回顾结果强调，TRAb阴性甲功正常型TED的诊断需综合特征性临床体征（如眼睑退缩、眼外肌受累模式）和典型眼眶MRI表现（眼外肌梭形增大伴肌腱免受累），并排除其他眼眶病变。尽管TRAb阴性带来了诊断不确定性，但符合EUGOGO指南的标准化治疗（静脉注射甲泼尼龙联合眼眶放疗）本病例中疗效显著。关于该亚型的发病机制，目前存在多种假说：首先是甲状腺反应性降低，Kashiwai等人证实甲功正常型Graves病患者在促甲状腺激素释放激素刺激后T3增幅小于健康对照，低滴度刺激性自身抗体作用于低反应性腺体可能不足以诱发甲状腺功能亢进；其次，表面阴性可能部分反映了结合型检测的局限性，而非自身免疫的缺失；第三，传统生物标志物（TRAb/TSI）可能无法捕获所有相关自身抗体，如抗IGF-1R、钙网织蛋白和胶原XIII抗体等；第四，眼眶固有易感性或局部自身抗体富集可能发挥作用。值得注意的是，H?tte等人报道的20例患者中有2例在发病2年后出现甲状腺功能亢进，提示需持续监测甲状腺功能。吸烟作为重要危险因素，可能通过氧化应激和慢性炎症驱动疾病进展。研究结论指出，TRAb阴性并不能单独排除TSH受体自身免疫的存在，在多数TRAb阴性甲功正常型TED患者中，灵敏的TSI功能性生物测定仍可检测到刺激活性；对于两种检测均持续阴性的少数患者，其机制有待进一步研究。未来需采用标准化和灵敏的检测方法进行更大样本的研究，以明确该亚群的血清学谱系并优化其诊断和治疗路径。
**基金支持**：国家自然科学基金（82388101）；国家重点研发计划（2024YFB4710200，2024YFB4710205）；上海市科学技术委员会（20DZ2270800，22YS1400400）；上海市重点临床专科、上海市眼病防治中心（2022ZZ01003）。
