《Therapeutic Advances in Medical Oncology》：The Role of Adjuvant Chemotherapy in Microsatellite Instability–High Colorectal Cancer
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背景：对于微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）且错配修复缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）的结直肠癌（colorectal cancer, CRC），最佳辅助治疗方
背景：对于微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）且错配修复缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）的结直肠癌（colorectal cancer, CRC），最佳辅助治疗方案仍在不断演变，尤其是随着免疫治疗的引入。目的：在本研究中，研究人员评估了基于奥沙利铂的辅助化疗在II期和III期MSI-H结直肠癌中的作用。设计：研究人员分析了2017年至2021年间在三星医疗中心接受辅助化疗的MSI-H CRC患者。方法：评估了临床病理特征和生存结局。采用Kaplan–Meier方法估计生存结局，并按肿瘤特征进行亚组分析。结果：在1,842例接受CRC辅助化疗的患者中，116例（6.3%）患有MSI-H肿瘤。MSI-H肿瘤的位置主要位于近端结肠，其中升结肠（39.7%）和横结肠（19.8%）最常受累，其次是肝曲（12.9%）和盲肠（8.6%）。在病理分期方面，大多数为III期疾病（62.9%），包括IIIB（38.8%）、IIIA（15.5%）和IIIC（8.6%）。II期疾病占37.1%。估计的3年和5年无病生存（disease-free survival, DFS）率分别为93.8%和90.9%。3年和5年总生存（overall survival, OS）率分别为93.8%和91.8%。在III期疾病中，3年和5年DFS率分别为90.3%和87.1%。在高危II期疾病中，3年和5年DFS率分别为100.0%和92.3%。根据肿瘤位置、病理分期（II期 vs III期）、病理高危特征或化疗方案（FOLFOX vs XELOX），DFS均无显著差异。结论：基于奥沙利铂的辅助化疗在MSI-H CRC中显示出良好的疗效。无论肿瘤位置、病理分期（II期 vs III期）、病理高危特征或化疗方案（FOLFOX vs XELOX），生存结局均保持一致。
**论文解读：微卫星高度不稳定结直肠癌中辅助化疗的当代真实世界基准**
**研究背景与目的**
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。其中，由DNA错配修复缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）导致的微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）表型约占全部CRC的10%–15%。这类肿瘤具有超突变基因型、丰富的肿瘤浸润淋巴细胞，总体预后优于微卫星稳定（microsatellite stable, MSS）型。然而，辅助化疗在MSI-H CRC中的作用长期存在争议：在II期疾病中，汇总分析显示基于5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）的化疗无获益，因此指南推荐观察为主；在III期疾病中，多项研究支持在氟尿嘧啶基础上加入奥沙利铂可克服单药疗效不足，但免疫治疗的兴起（如ATOMIC试验显示化疗联合阿替利珠单抗改善3年无病生存率，NICHE-2试验展示新辅助免疫治疗的高病理缓解率）正在改变治疗格局。因此，建立奥沙利铂为基础的传统细胞毒化疗在当代的疗效基准，对于衡量免疫治疗的增量获益至关重要。研究人员分析了三星医疗中心2017–2021年间接受根治性手术及奥沙利铂辅助化疗的II–III期MSI-H CRC患者的真实世界数据，以评估其生存结局。
**主要技术方法**
该研究为单中心回顾性队列分析，样本来源于2017年1月1日至2021年12月31日期间在三星医疗中心接受至少一周期辅助化疗的MSI-H CRC患者。MSI状态采用多重PCR和片段分析（ABI 3500xL Dx遗传分析仪）检测五个微卫星标记（NR27、NR21、BAT26、BAT25、NR24），≥2个位点不稳定判定为MSI-H。辅助化疗方案为XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）或FOLFOX（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂），疗程为3或6个月。生存分析采用Kaplan–Meier法和对数秩检验，Cox比例风险模型计算风险比，研究遵循STROBE声明。
**研究结果**
**研究人群与临床特征**：共纳入1,842例CRC辅助化疗患者，其中116例（6.3%）为MSI-H。平均年龄58.3岁，女性占52.6%。肿瘤位置以近端结肠为主，升结肠（39.7%）和横结肠（19.8%）最常见；右侧肿瘤占79.3%。病理分期方面，III期占62.9%（IIIB 38.8%、IIIA 15.5%、IIIC 8.6%），II期占37.1%。37.1%的患者存在pT4和/或pN2高危特征。化疗方案中，XELOX占67.2%，FOLFOX占32.8%。
**MSI-H CRC辅助化疗的生存结局**：中位随访66.7个月，83.6%的患者完成计划的6个月疗程。整个队列的3年和5年无病生存（disease-free survival, DFS）率分别为93.8%和90.9%，3年和5年总生存（overall survival, OS）率分别为93.8%和91.8%。24个月后事件极少，表明长期观察中获益持续。
**按肿瘤特征的DFS分析**：右侧肿瘤3年和5年DFS率分别为92.1%和89.4%，左侧为100%和95.7%（p=0.350）；II期患者3年和5年DFS率为100%和97.1%，III期为90.3%和87.1%（p=0.079）；存在pT4和/或pN2高危特征者3年和5年DFS率为90.7%和87.9%，无高危特征者为95.8%和92.7%（p=0.370）；FOLFOX组3年和5年DFS率为97.4%和91.7%，XELOX组为92.2%和90.5%（p=0.800）。各亚组间DFS差异均无统计学意义。
**pT4N0亚组结局**：14例pT4N0患者（11例IIB，3例IIC）中，中位随访66.7个月仅发生1次DFS事件和1次OS事件，3年和5年DFS率分别为100.0%和92.3%，OS率也分别为100.0%和92.3%。
**讨论与结论**
研究人员指出，该研究中III期MSI-H CRC患者接受奥沙利铂辅助化疗的生存结局优于既往研究（如AGEO研究3年DFS 84.2%，ATOMIC试验mFOLFOX6组3年DFS 76.6%），可能与入组患者更年轻、体能状态更好以及高危特征比例较低（约37%，而ATOMIC约54%）有关。研究还发现，在低危III期MSI-H疾病中，奥沙利铂化疗已可达到极佳控制，而高危患者从免疫治疗中获得的增量获益可能更为突出。目前免疫检查点抑制剂在转移性和围手术期已显示出显著疗效，但辅助免疫单药治疗的证据仍有限，需要前瞻性验证。此外，II期患者结局极佳（3年DFS接近100%），支持现行指南不推荐常规辅助化疗的立场。该研究存在回顾性单中心设计、样本量限制、事件数少及缺乏无化疗对照组等局限性，其结果应视为描述性的当代基准。结论认为，奥沙利铂辅助化疗在MSI-H CRC中疗效优异，为这一亚组提供了当代基准；鉴于免疫检查点抑制剂在转移性和围手术期的确切疗效，未来试验应评估辅助免疫单药治疗能否在特定患者中安全替代化疗，以减少毒性并推进个体化治疗。
