斋月间歇性禁食期间1型糖尿病患者甘精胰岛素给药时机：一项随机对照试验（GLARIF）

《Journal of Diabetes Science and Technology》：Timing of Insulin Glargine Administration During Intermittent Ramadan Fasting in patients With Type1 Diabetes: A Randomized Controlled Trial (GLARIF)

　　

中文翻译：目的：尽管建议在傍晚更早时间给予基础胰岛素，但基础胰岛素给药时机对斋月禁食期间低血糖的影响仍不确定。研究人员评估了与睡前给药相比，傍晚更早时间给予甘精胰岛素是否能减少斋月禁食期间1型糖尿病（T1D）患者的低血糖并改善血糖结局。方法：这项多中心、开放标签、随机对照试验在沙特阿拉伯的4个中心进行。计划在斋月禁食的T1D患者被随机分配至傍晚更早时间或睡前给予甘精胰岛素。血糖数据通过自我血糖监测（SMBG）、间歇性扫描式连续血糖监测（FreeStyle Libre）和盲态连续血糖监测（CGM；Medtronic iPro2）收集。结果：共分析了185名参与者（91名傍晚更早时间组，94名睡前组）。两组基线特征相似。禁食中断发生在75.9%对76.3%的参与者中（P?=?.94），两组中低血糖占中断原因的90%以上。无论基础胰岛素给药时机如何，低血糖主要发生在早晨时段。严重低血糖分别报告于2名和5名参与者，每组各有1例糖尿病酮症酸中毒入院。连续血糖监测衍生的血糖指标在两组间相似。目标范围内时间（70-180?mg/dL）为44.6%对46.1%（P?=?.70），低于范围时间（<70?mg/dL）为7.9%对6.4%（P?=?.35），高于范围时间（>180?mg/dL）两组均为47.5%（P?=?.99）。自我血糖监测检测到的低血糖事件和CGM检测到的低血糖波动也相当。傍晚更早时间组的低于范围曲线下面积较高（P?=?.04）。结论：在斋月禁食期间，将甘精胰岛素给药从睡前改为傍晚更早时间并未显著减少T1D患者的低血糖或改善整体血糖谱。这些发现提示，斋月期间常规普遍调整基础胰岛素给药时机可能并非必要，并支持基于患者偏好和血糖模式的个体化方法。临床试验注册号：NCT04383990

论文解读

一、研究背景与目的

斋月间歇性禁食对1型糖尿病（T1D）患者的血糖管理构成重大挑战，患者面临禁食期间低血糖与夜间高血糖的双重风险。基础-餐时胰岛素方案使用长效胰岛素类似物被普遍推荐，并与改善结局相关。然而，关于斋月禁食期间T1D患者如何调整胰岛素的最佳指导仍然有限，且多数可用数据来自观察性研究。临床实践中，基础胰岛素常被提前至傍晚（通常为开斋餐时）给药，基于假设认为这可减少禁食后期胰岛素暴露从而降低低血糖风险。这一做法虽被广泛支持，但主要基于生理学推理而非随机证据。重要的是，连续血糖监测（CGM）研究提示斋月期间低血糖的发生时机并不统一，可能不局限于禁食后期。因此，改变基础胰岛素给药时机是否对斋月间歇性禁食期间的血糖结局产生有意义的影响仍不明确。本研究旨在通过多中心随机对照试验，比较傍晚更早时间与睡前给予甘精胰岛素对选择在斋月禁食的T1D患者低血糖及CGM衍生血糖指标的影响。

二、研究设计与方法

研究人员开展了一项多中心、开放标签、随机对照试验，在沙特阿拉伯4个城市（吉达、利雅得、哈萨和达曼）的国家卫队医院糖尿病和内分泌诊所进行。纳入病程超过6个月、计划在斋月禁食、年龄大于14岁、接受基础-餐时胰岛素方案并愿意进行结构化自我血糖监测（SMBG）的T1D患者。排除标准包括肾或肝功能损害、肾上腺功能不全、妊娠、饮酒和确诊精神疾病。参与者按1:1比例随机分配至傍晚更早时间甘精胰岛素给药组（18:00-19:00）或睡前给药组（22:00-24:00），随机化由计算机生成并按研究中心分层。由于干预性质，治疗分配无法设盲，但结局分析以盲态方式进行。样本量计算估计每组116名参与者可提供足够精度来估计组间低血糖发生率差异。所有参与者接受标准化斋月前教育，包括禁食安全、低血糖识别、开戒指征和SMBG指导，并被指示在斋月期间每日进行6至7次SMBG。使用SMBG的参与者接受Medtronic iPro2盲态诊断性CGM置入，使用FreeStyle Libre的参与者继续实时血糖监测。研究主要结局是比较傍晚更早时间（18:00-19:00）与睡前（22:00-24:00）给予甘精胰岛素在斋月禁食期间的低血糖发生率，低血糖定义为血糖≤70?mg/dL（3.9?mmol/L）。次要结局包括需要开戒的天数、血糖控制、日间和夜间高血糖、严重高血糖和糖尿病相关并发症、CGM衍生的动态血糖谱（AGP）指标以及患者治疗偏好。

三、研究结果

1. 1.
   禁食结局与急性并发症

共206名参与者被随机分配，21名随后撤回知情同意，最终分析纳入185名参与者（傍晚更早时间组91名，睡前组94名）。两组禁食中断比例无显著差异，傍晚更早时间组为75.9%，睡前组为76.3%（P?=?.94），平均中断天数相似（4±6对4±4天，P?=?.50）。低血糖是两组中最常见的开戒原因（90.6%对95.7%，P?=?.31），其次为高血糖（29.3%对14.3%，P?=?.05）。自我报告的需要中断禁食的低血糖主要发生在早晨和午后早期时段，两组模式一致，早晨低血糖在傍晚更早时间组为59.3%，睡前组为60.3%（P?=?.85），显著高于午后晚期或开斋餐前发生的低血糖（时间分布P?

1. 2.
   SMBG与CGM结局

SMBG分析未显示两组间血糖参数存在显著差异，平均血糖为184±49对179±49.5?mg/dL（P?=?.46），血糖变异性（标准差68.9±21.6对67.7±18.0?mg/dL，P?=?.80；变异系数37.4%对37.8%，P?=?.91）和低血糖事件数（4±6对3±8，P?=?.83）均无显著差异。

1. 3.
   盲态CGM分析

盲态CGM数据在傍晚更早时间组37名和睡前组32名参与者中可用。两组整体CGM衍生血糖指标无显著差异，但傍晚更早时间组的低血糖波动数值较高（5±6对4±5.5，P?=?.22），低于范围曲线下面积显著较高（0.5±1对0.15±0.85，P?=?.04）。斋月期间平均血糖谱显示两组最低血糖水平均出现在中午前后。不同时段低于范围时间分析显示两组在任何单个时间点均无统计学显著差异，但睡前组在中午和开斋餐前时段低于范围时间百分比呈一致的数值较低模式。睡前组达到推荐目标低于范围时间<4%的参与者比例高于傍晚更早时间组（52.4%对41.7%），但未达统计学显著性（P?=?.24）。

1. 4.
   斋月后血糖和体重变化

斋月后血糖参数和体重数值上普遍较低，但差异均无统计学意义。斋月前糖化血红蛋白（HbA_1c）为9.0±2.7%对8.75±2.1%（P?=?.35），斋月后为8.4±2.9%对8.7±2.7%（P?=?.50）。斋月前果糖胺水平为407±126.5对409±128?μmol/L（P?=?.79），斋月后为383±74对411±82?μmol/L（P?=?.10）。

四、讨论与结论

本研究发现，将甘精胰岛素给药从睡前改为傍晚更早时间并未显著减少斋月禁食期间T1D患者的低血糖。禁食中断率、严重低血糖和整体CGM衍生血糖指标在两组间相当。尽管部分CGM参数数值上有利于睡前给药，包括较低的低血糖时间和禁食后期较低的低血糖暴露，但组间总体差异有限。关键观察是低血糖主要发生在早晨和午后早期时段而非开斋餐前，CGM谱也显示两组最低血糖均出现在中午前后，提示斋月期间低血糖可能更多受封斋餐（Suhoor）相关因素影响，特别是餐时胰岛素剂量和膳食组成，而非基础胰岛素给药时机本身。与封斋餐一起给予的速效胰岛素的残余效应，加上长时间禁食和改变的睡眠-觉醒模式，可能比基础甘精胰岛素给药时机对禁食相关低血糖贡献更大。研究还发现高血糖负担持续存在，参与者花费大量时间处于高于范围状态，尤其在夜间时段，反映平衡低血糖预防与充分胰岛素覆盖的困难。研究人员认为，仅关注胰岛素剂量或时机并不能涵盖斋月间歇性禁食在T1D中的所有代谢挑战，需要更多关注膳食和活动模式相关的护理方面。研究结论为：将基础甘精胰岛素给药从睡前改为傍晚更早时间并未显著减少斋月禁食期间T1D患者的低血糖。禁食早期低血糖的主导地位提示封斋餐相关餐时胰岛素暴露和行为因素可能在禁食相关低血糖中发挥比基础胰岛素给药时机更大的作用。这些发现支持斋月期间采用更灵活和个体化的基础胰岛素给药时机方法，而非对所有患者进行常规普遍的时间调整。

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