《Orthopaedic Journal of Sports Medicine》：The Association of Hormone Replacement Therapy With Rotator Cuff Tendinopathy and Rotator Cuff Repair Among Menopausal Women
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背景： 肩袖肌腱病（rotator cuff tendinopathy）是一种导致肩部疼痛和乏力的常见疾病。绝经期雌激素水平的下降可能增加肩袖肌腱病的发生风险。尽管激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）可能对抗这些影响
背景： 肩袖肌腱病（rotator cuff tendinopathy）是一种导致肩部疼痛和乏力的常见疾病。绝经期雌激素水平的下降可能增加肩袖肌腱病的发生风险。尽管激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）可能对抗这些影响，但其在肌腱健康中的作用仍不明确。
目的： 探讨使用HRT与未使用HRT的绝经期女性中肩袖肌腱病的患病率及后续肩袖修复术（rotator cuff repair, RCR）手术情况。
研究设计： 队列研究；证据等级，3级。
方法： 研究人员利用TriNetX数据库评估了45至60岁绝经期女性中肩袖肌腱病及后续RCR的发生情况。研究创建了两个队列：（1）服用雌二醇（estradiol）的绝经期女性；（2）未服用雌二醇的绝经期女性。两个队列按1:1进行倾向性评分匹配（propensity score matching），匹配因素包括高脂血症、骨关节炎、尼古丁依赖、2型糖尿病、甲状腺毒症、酒精相关疾病、类风湿关节炎、狼疮、注射史、体质指数（body mass index, BMI）及人口统计学因素。评估的结局为HRT后1年、5年和10年的肩袖肌腱病诊断（国际疾病分类第十版[ICD-10]编码：M67.81、M75.10、M75.11、M75.12、S43.42、M75.4、M75.5）及RCR手术（当前手术术语[Current Procedural Terminology, CPT]编码：29827、23410、23412、23420）。
结果： 每个队列各纳入177,198名绝经期女性。与未服用HRT的女性相比，服用HRT的女性在1年时肩袖肌腱病的发生率显著更高（比值比[odds ratio, OR]，1.095 [95% CI， 1.016-1.179]；P = .018）。服用HRT的女性在1年后接受RCR手术的比例也显著更高（OR = 1.309 [95% CI， 1.045-1.641]；P = .019）。服用HRT 5年后，绝经期女性被诊断为肩袖肌腱病（OR = 1.139 [95% CI， 1.088-1.192]；P < .0001）和接受RCR手术（OR = 1.278 [95% CI， 1.122-1.456]；P < .0001）的可能性均显著增加。服用HRT 10年后，绝经期女性表现出相似的趋势，肩袖肌腱病（OR = 1.152 [95% CI， 1.105-1.202]；P < .0001）和RCR手术（OR = 1.279 [95% CI， 1.137-1.439]；P < .0001）的发生率均增加。
结论： 服用HRT的绝经期女性在所有时间点的肩袖肌腱病和RCR发生率均显著更高。这些发现提示HRT与肌腱病理之间存在潜在关联，有必要进一步研究绝经、HRT与肌肉骨骼健康之间的相互作用，以更好地指导临床实践。
激素替代治疗与绝经期女性肩袖肌腱病及肩袖修复术的关联：一项基于TriNetX数据库的回顾性队列研究解读
一、研究背景与问题提出
肩袖肌腱病（rotator cuff tendinopathy）是一个涵盖多种导致肩部疼痛和乏力病理状态的统称术语，其病变范围从肌腱变性（tendinosis）到部分或全层撕裂不等。关于其发病机制，目前认为由外在机制、内在机制或两者共同作用所致：外在机制主要由肩峰撞击驱动，肩峰与肌腱滑囊侧之间的反复机械压迫导致炎症和退行性改变；内在机制则与年龄相关的退行性变化、血供不良及肌腱基质成分改变有关。随着年龄增长，肌腱失去弹性并发生结构改变，包括I型胶原减弱和III型胶原比例增加，从而降低肌腱强度。冈上肌腱因其“危险区”血供有限而尤其容易受到这些变化的影响。
雌激素在肌腱健康中发挥保护作用，通过调节胶原合成、基质重塑和炎症介质来维持肌腱稳态。经历绝经的女性雌激素水平显著下降，破坏了肌腱稳态，导致胶原合成和弹性减少，进而增加僵硬度和结构退变。激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）帮助绝经女性补充丢失的雌激素并缓解相关血管舒缩症状。然而，HRT对肌腱健康的影响仍不明确。理论上HRT可通过支持胶原产生和减少退变而发挥有益作用，但相关证据有限。既往研究提示外源性激素补充可能有助于缓解绝经期女性粘连性关节囊炎的症状。基于雌激素在炎症调节、胶原合成和肌腱愈合中的已知作用，研究人员假设接受HRT的绝经女性肩袖肌腱病及手术发生率会低于未接受HRT者，并利用TriNetX数据库对此进行了验证。
二、研究设计与方法
这是一项回顾性队列研究，通过TriNetX全球健康研究网络获取去标识化的电子病历数据，数据来自美国65家医疗机构，纳入2004年9月19日至2024年9月19日期间577,757名45至60岁的绝经女性。研究创建了两个队列：服用雌二醇（HRT组）和未服用雌二醇（非HRT组）的绝经女性。两组按1:1进行倾向性评分匹配，匹配因素包括高脂血症、骨关节炎、尼古丁依赖、2型糖尿病、甲状腺毒症、酒精相关疾病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、关节注射史、体质指数（body mass index, BMI）及人口统计学因素。结局评估包括肩袖肌腱病诊断（国际疾病分类第十版[ICD-10]编码：M67.81、M75.10、M75.11、M75.12、S43.42、M75.4、M75.5）和肩袖修复术（rotator cuff repair, RCR）（当前手术术语[Current Procedural Terminology, CPT]编码：29827、23410、23412、23420），分别在HRT开始后1年、5年和10年进行分析。计算风险比和95%置信区间，并采用Bonferroni校正处理多重比较。
三、研究结果
1. 队列特征与倾向性评分匹配
匹配后每组各纳入177,198名绝经女性，两组平均年龄均为55±4岁，开始HRT的平均年龄为51±5岁。两组均以白人为主（各占75%），HRT组平均BMI为28±7 kg/m2，非HRT组为30±8 kg/m2。匹配后大多数混杂因素在两组间达到均衡。
2. 肩袖肌腱病发生率的比较
HRT组在1年时有1,447名患者被诊断为肩袖肌腱病，非HRT组为1,336名（比值比[odds ratio, OR]，1.095 [95% CI， 1.016-1.179]；P = .018）。5年时HRT组有4,035例，非HRT组3,589例（OR = 1.139 [95% CI， 1.088-1.192]；P < .0001）。10年时HRT组4,819例，非HRT组4,239例（OR = 1.152 [95% CI， 1.105-1.202]；P < .0001）。所有时间点HRT组的肩袖肌腱病发生率均显著高于非HRT组。
3. 肩袖修复术发生率的比较
HRT组在1年时有174名患者接受RCR手术，非HRT组为133名（OR = 1.309 [95% CI， 1.045-1.641]；P = .019）。5年时HRT组517例，非HRT组405例（OR = 1.278 [95% CI， 1.122-1.456]；P < .0001）。10年时HRT组632例，非HRT组495例（OR = 1.279 [95% CI， 1.137-1.439]；P < .0001）。HRT组在所有时间点的RCR手术率均显著更高。
四、讨论与结论
1. 雌激素、炎症与肩袖肌腱病
肩袖肌腱病曾被视为退行性劳损而非炎症性疾病，但近期研究证实所有形式的肌腱病均涉及免疫系统参与，肌腱病组织中存在炎症细胞因子和免疫细胞，提示炎症在疾病发生和进展中发挥作用。雌激素通过促进成纤维细胞增殖和调节I型胶原产生来影响肌腱和韧带的胶原合成及受体表达。绝经后女性雌激素水平降低导致肌腱组织胶原含量减少，造成结构改变。冈上肌腱中存在雌激素受体α、β和孕激素受体，提示这些激素在肌腱稳态和肩袖疾病发病中发挥重要作用。雌激素缺乏已被证明可降低去卵巢大鼠的肩袖愈合能力，通过减慢胶原合成降低肌腱强度和弹性，增加损伤风险。
2. 雌激素在肌腱松弛中的作用
研究结果与初始假设相悖的可能解释是雌激素对肌腱松弛度的影响。雌激素虽可提高胶原合成率，有利于肌腱健康和恢复，但高水平雌激素也可能因减少纤维原交联和增加关节松弛度而增加损伤风险。其机制涉及雌激素通过改变细胞外基质结构影响胶原合成和肌腱松弛度，包括减少I型胶原产生、抑制成纤维细胞增殖，以及通过抑制赖氨酰氧化酶减少胶原交联。雌激素还可损害核因子κB转录活性，影响细胞外基质相关基因表达，并调节STAT3通路。在绝经后女性中，雌激素替代治疗与肌腱胶原合成增加相关，但HRT使用者表现出更大比例的中间尺寸胶原纤维，这种纤维尺寸分布差异可能影响肌腱力学性能，导致HRT使用者肌腱松弛度增加。研究报道HRT使用者的杨氏模量较低，即肌腱硬度较低，意味着肌腱在负荷下可能更容易拉伸。此外，高剂量雌激素和孕激素可上调啮齿动物膝韧带和肌腱中松弛素家族肽受体1和2的表达。年轻女性运动员中，膝反张的发生率在卵泡晚期、排卵期和黄体期显著高于卵泡早期，提示关节松弛度随月经周期激素变化而波动。
3. 混杂因素与替代解释
全身性炎症可能作为HRT使用与肌肉骨骼结局之间关系的潜在混杂因素。2002年HRT重大研究发表后，研究表明更年期症状更严重的女性可能更倾向于寻求治疗，这种选择偏倚可能影响HRT结局的解读。目前仅有4.7%的合格女性使用HRT管理血管舒缩症状。研究还提示更年期症状更严重的女性往往表现出更高水平的全身性炎症，这引发了一种可能性：HRT使用者观察到的肩袖不良结局风险增加可能归因于既有的炎症状态，而非HRT本身的作用。另一种解释是雌激素对肌肉骨骼性能和损伤风险的影响是多方面的，对不同组织作用各异：雌激素在维持肌腱结构和功能、调节炎症的同时，又矛盾地降低肌腱和韧带硬度，可能增加损伤风险。
4. 研究局限性
本研究存在若干局限。数据库方法可能忽略训练强度、营养和整体体能状况等关键因素。数据收集依赖ICD-10和CPT编码分类，限制了临床细节的获取。研究缺乏雌二醇的剂量和治疗持续时间信息，且TriNetX数据库缺乏联合HRT（如雌激素-孕激素组合）的数据。大规模数据库研究易受选择偏倚和残余混杂影响，即使倾向性评分匹配也无法完全消除。检测偏倚也是重要考量：接受HRT的女性可能比未接受HRT者更频繁地接触医疗保健，这可能增加肩袖肌腱病被诊断和编码的可能性。此外，鉴于样本量庞大（每组n = 177,198），即使组间微小差异也能达到统计学显著性。观察到的OR范围为1.095至1.309，属于中等效应量，其临床意义尚未确定。
5. 未来方向
雌激素与肌腱健康之间的剂量依赖性关系构成复杂挑战。虽然全身雌激素降低与肌腱结构减弱、胶原合成减少和损伤风险增加相关，但雌激素水平过高也与肌腱撕裂率升高有关。最佳肌腱健康的确切阈值仍不清楚，现有研究缺乏精确剂量数据。雌二醇类HRT还提供显著的系统性获益，包括维持血管弹性、减少动脉斑块形成、改善内皮功能、保持骨密度、降低骨折风险，以及可能具有神经保护作用。然而HRT并非“一刀切”方案，年龄、剂量、启动时机和既有健康状况等个体因素均影响治疗的有效性和安全性。未来研究必须聚焦于细化剂量指南，在获益最大化和风险最小化之间取得平衡。
6. 结论
利用大型数据库，本研究发现服用HRT的绝经女性在1年、5年和10年的肩袖肌腱病及后续肩袖修复术发生率均高于未服用HRT者。尽管这些发现在统计学上显著，但中等效应量（OR范围，1.095-1.309）提示需谨慎解读，这些差异的临床意义仍不确定。这一结果与研究人员关于雌激素具有保护作用的初始假设相反，凸显了激素对肌腱健康影响的复杂性。雌激素在肌肉骨骼功能中发挥关键作用，影响胶原合成、基质重塑和炎症过程。这些发现提示HRT与肌腱病理之间的关系值得进一步研究，以更好地理解其对绝经女性肌腱稳态和肌肉骨骼结局的影响。这些发现具有假设生成性质，未来需要结合临床结局指标的前瞻性研究来探索这些关联背后的机制，并更好地界定绝经女性HRT与肌腱健康之间的关系。
