内皮活化与应激指数（EASIX）与心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征0–3期长期生存：基于美国国家健康与营养调查（NHANES）的全国性队列研究

《Science Progress》：Endothelial dysfunction and long-term survival in cardiovascular-kidney-metabolic syndrome stages 0–3: An EASIX-based national cohort study

　　

目的：评估内皮活化与应激指数（endothelial activation and stress index, EASIX）与心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic, CKM）综合征0–3期成人全因死亡率和心血管死亡率的相关性。方法：该回顾性分析基于一项人群队列，纳入来自美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）1999–2018年的10,885名年龄≥30岁成人，死亡随访至2019年。EASIX按乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）×肌酐/血小板计数计算。采用调查加权Cox模型、限制性立方样条、亚组分析和敏感性分析评估死亡率关联。结果：在中位随访97个月期间，1,122名参与者死亡，其中295名死于心血管原因。EASIX每增加1个单位与全因死亡率（调整后风险比[hazard ratio, HR] 1.41，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.24–1.61）和心血管死亡率（HR 1.30，95% CI 1.13–1.49）相关。全因死亡率无非线性证据（P = 0.466），而心血管关联呈非线性（P = 0.008）。在额外生活方式调整后，关联仍存在。全队列中CKM分期交互作用不显著。结论：较高的EASIX与CKM 0–3期更高的全因死亡率和心血管死亡率相关。其在临床风险评估中的潜在作用需要进一步验证。

论文解读：内皮活化与应激指数（EASIX）与心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征0–3期长期生存：基于NHANES的全国性队列研究

研究背景：代谢、肾脏和心血管疾病传统上分别诊断和管理，但机制重叠且常共存。美国心脏协会（American Heart Association, AHA）于2023年提出心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic, CKM）综合征框架，将肥胖、糖代谢异常、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）和心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）纳入0–4期。胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激和内皮功能障碍参与多器官损伤并相互强化。人群研究记录心脏代谢危险因素管理差距和CKM负担；死亡监测显示CKM相关心血管死亡增加，强调预防和早期检测。内皮活化与应激指数（endothelial activation and stress index, EASIX）由血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）×肌酐/血小板计数计算，最初在造血干细胞移植中作为内皮应激替代指标，已扩展至急性缺血性卒中、肾衰竭、脓毒症和重症COVID-19。内皮功能障碍为CKM代谢、肾脏和心血管组分提供机制联系。研究人员评估基线EASIX与NHANES CKM 0–3期参与者全因和心血管死亡率的关联，并与其单个实验室组分比较判别能力，检查跨CKM组关联。

研究方法：该研究为回顾性分析，数据来自美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）1999–2018年连续十个周期的前瞻性收集数据，并与截至2019年12月31日的死亡随访链接。最终纳入10,885名年龄≥30岁、CKM 0–3期成人。EASIX计算为LDH×肌酐/血小板计数。主要采用调查加权Cox比例风险模型、限制性立方样条、亚组分析和多项敏感性分析；同时计算时间依赖受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC），并用Fine–Gray竞争风险模型分析心血管死亡。协变量包括人口学、社会经济、临床和部分生活方式因素。

结果：
3.1 基线特征：队列加权平均年龄50.6岁，女性52.3%。中位随访97个月，1,122人死亡，其中心血管死亡295人。EASIX四分位样本量分别为2,722、2,733、2,713和2,717；总体EASIX中位数为0.457（四分位距0.340–0.616），Q1至Q4中位数依次为0.274、0.398、0.528和0.770。较高EASIX四分位者更年老、男性更多，收缩压更高，估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和高密度脂蛋白胆固醇更低。Q4全因死亡加权比例为11.6%，Q1为5.6%；心血管死亡比例分别为3.2%和0.8%。CKM 0–1、2和3期分别占31.19%、61.95%和6.86%。完整病例排除前11,922人符合条件，1,037人（8.70%）缺失协变量。尿白蛋白-肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio, UACR）加权均值和标准误可能受右偏和高值影响，不应解释为典型个体值。

3.2 EASIX与死亡率的关联：通过调查加权Cox模型，在模型2中，EASIX每增加1个单位与全因死亡率（风险比[hazard ratio, HR] 1.41，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.24–1.61）和心血管死亡率（HR 1.30，95% CI 1.13–1.49）相关。全因死亡率中Q4较Q1风险更高（HR 1.55，95% CI 1.22–1.96），Q2和Q3无统计学显著性。心血管死亡率中Q3的HR为2.08（95% CI 1.29–3.37），Q4为2.51（95% CI 1.54–4.07）。两种结局的趋势检验均显著（均P < 0.001）。限制性立方样条显示全因死亡率无非线性证据（P = 0.466）；心血管关联呈非线性（P = 0.008），较低EASIX值时增加更陡，随后增加更缓，较高EASIX值处置信区间更宽。

3.3 EASIX与其单独组分的判别能力：通过时间依赖AUC比较，EASIX在早中期随访中数值上通常高于其单个组分；肌酐在最长随访时间具有更高AUC；LDH的判别能力随随访延长而下降。该比较为描述性。

3.4 亚组与敏感性分析：通过亚组分析，人口学和社会经济亚组中全因或心血管死亡率均无统计学显著交互作用（所有交互P > 0.05）。按CKM阶段，模型2调整后全因死亡率HR在0–1期为2.14（95% CI 1.45–3.16），2期为1.28（1.06–1.56），3期为1.41（1.27–1.57），交互P = 0.062；心血管死亡率HR分别为2.63（1.34–5.16）、1.27（1.03–1.57）和1.01（0.78–1.31），交互P = 0.057，3期估计接近无效。排除前两年死亡、对缺失协变量多重插补后关联仍为正。额外生活方式模型中，全因死亡率HR为1.66（1.38–1.99），心血管死亡率HR为1.43（1.08–1.91）。竞争风险分析中Q4心血管死亡累积发生率最高。额外调整eGFR后，每单位EASIX的全因和心血管死亡HR分别为1.40（1.23–1.59）和1.24（1.08–1.43）。排除549名年龄≥80岁者后剩10,336人，模型2 HR分别为1.41（1.23–1.62）和1.33（1.14–1.55）。在30–79岁参与者中按CKM阶段分层，全因死亡率HR为2.10（1.40–3.15）、1.28（1.05–1.56）和1.39（1.23–1.57），交互P = 0.047；心血管死亡率HR为2.48（1.23–4.97）、1.29（1.05–1.58）和1.00（0.75–1.34），交互P = 0.068。

讨论部分总结：研究人员指出，在CKM 0–3期成人中，较高EASIX与更高全因和心血管死亡率相关，调整人口学和临床因素后仍存在。全因关联无非线性证据，心血管风险在较低EASIX值增加更陡后趋缓。EASIX在早中期随访判别能力数值上高于其组分，且排除早期死亡、插补缺失协变量和加入生活方式变量后关联持续。CKM分层分析显示所检查组全因关联为正，但3期心血管估计接近无效。EASIX最初开发于异基因干细胞移植，随后在急性缺血性卒中、肾衰竭、脓毒症和重症COVID-19中显示与不良结局相关；在NHANES中与心脏代谢多病共存及糖尿病/糖尿病前期、糖尿病肾病死亡相关。内皮功能障碍提供机制联系，涉及一氧化氮和硫化氢信号、代谢和血管胰岛素抵抗、肾脏脂毒性。肾脏组分需注意：肌酐直接贡献EASIX和CKM分类中的eGFR，肾功能障碍与死亡相关；额外调整eGFR后关联仍存在，但该调整不能分离内皮特异性或非肾脏贡献。阶段特异性发现需谨慎解释：CKM阶段疾病负担和死亡风险不同，交互P值接近常规阈值，0–1期心血管死亡仅17例，不能确定EASIX在更早期CKM阶段提供更多预后信息。剂量反应差异可能受单次测量、个体内变异和回归稀释、高EASIX值观测少及竞争性非心血管死亡影响。生活方式措施仍是CKM全程预防核心；额外调整酒精、睡眠和健康饮食指数-2015（Healthy Eating Index–2015, HEI-2015）后关联仍为正，但未包括体力活动，残余混杂可能存在。EASIX可由三个实验室参数计算，可能作为CKM 0–3期补充风险评估的实用候选指标，但需前瞻性验证并与既有风险模型比较。优势包括大概率样本、调查加权、长期死亡随访、与单个组分比较和补充敏感性分析；局限包括观察性设计、残余混杂、单次基线EASIX、组分受非内皮过程影响、完整病例选择偏倚、心血管死亡数有限、CKM阶段由调查测量重建、自报和死因编码错分、年龄顶端编码、PREVENT总CVD方程未验证及外推限制。

研究结论翻译：较高的EASIX与CKM 0–3期成人全因和心血管死亡率增加相关，额外生活方式调整后正相关仍保留。EASIX可能在临床心血管疾病发生前的CKM阶段为风险评估提供实用补充。进一步研究应验证这些发现，阐明CKM阶段差异，并确定纳入EASIX是否改善临床风险评估和结局。