《Women's Health》：Functional hypothalamic amenorrhea: A call for global awareness and research
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功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea, FHA）是一种常见但未被充分认识的继发性闭经病因，由下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic–pituitary–ovarian, HPO）轴的可逆性抑制所引起。其
功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea, FHA）是一种常见但未被充分认识的继发性闭经病因，由下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic–pituitary–ovarian, HPO）轴的可逆性抑制所引起。其诱因包括慢性应激、低能量可用性、进食紊乱和/或过度运动。FHA不仅导致无排卵和低雌激素状态（hypoestrogenism），还引发涉及下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴和甲状腺轴的更广泛神经内分泌紊乱。尽管历史上FHA与极端创伤及“女运动员三联征”相关联，但该病在全球范围内均有发生，并在不同文化和社会经济背景下仍显著漏诊。除生殖后果外，FHA还与骨密度降低、内皮功能障碍、不良心脏代谢谱、性功能障碍、情绪障碍及认知症状相关，而其对大脑和肠道生理学的潜在影响尚不明确。尽管存在这些多系统问题，基于证据的治疗策略仍然有限，且由于污名化、月经不规律正常化以及临床认知不足，诊断常被延误。全球亟需加强教育、制定标准化诊断与管理指南、开展机制性研究以界定长期风险，并开发能够同时恢复卵巢功能及潜在神经内分泌健康的靶向干预措施。在本临床观点文章中，研究人员强调了改善识别、管理和长期预后的关键空白与优先事项。FHA应被视为整体健康的重要标志，并成为推动科学理解与改善全球患者护理的号召。
功能性下丘脑性闭经：从病理机制到全球行动的整合性解读
一、研究背景与现存问题
功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea, FHA）是一种由下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic-pituitary-ovarian, HPO）轴可逆性抑制导致的继发性闭经，约占继发性闭经病例的三分之一。其根本驱动因素包括能量缺乏（源于进食紊乱或限制性饮食模式）、过度运动训练（常见于竞技运动员）以及慢性心理应激。这些因素减少了下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）的脉冲式分泌，进而扰乱垂体黄体生成素（luteinizing hormone, LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）的分泌，最终导致卵巢功能受损、无排卵、闭经及低雌激素血症（hypoestrogenemia）。然而，FHA的真实全球患病率很可能因漏诊和认知不足而被低估。
当前存在的问题是多方面的。首先，FHA的诊断标准主要依赖临床排除法，缺乏普遍接受的生化诊断阈值，导致诊断延迟——许多女性在闭经数月甚至数年后才得以确诊。其次，FHA的驱动因素在不同地域和社会经济环境中差异显著：在低收入和中等收入国家，营养不良、食物不安全、生殖健康服务受限、内分泌检测资源匮乏以及月经健康污名化等因素使FHA难以被识别；在高收入环境中，高成就导向的文化、节食与健身趋势、社会压力则掩盖了FHA的存在。此外，反复暴露于自然灾害、战争、疫情等危机事件，以及社交媒体带来的不现实身体标准和“末日刷屏”（doomscrolling）行为，进一步加剧了慢性应激对HPO轴的抑制。因此，将FHA视为全球健康问题，提升认知、减少诊断延误并推进治疗，显得尤为紧迫。
二、研究内容与核心结论
本临床观点文章旨在全面阐述FHA的多系统健康后果，指出现有认知与治疗中的关键空白，并提出一项全球行动呼吁。研究人员认为，FHA不仅是生殖内分泌疾病，更是全身神经内分泌失调的标志，其影响远超出月经周期本身。文章强调，FHA的管理核心在于纠正潜在的能量缺乏与应激源，而非单纯依靠激素疗法制造“虚假”月经周期。此外，研究人员呼吁开展更大规模的纵向研究、机制性研究以及跨性别研究，以明确FHA的长期健康风险并建立标准化诊疗指南。
三、关键技术方法
本研究为一篇综述性的临床观点文章，未涉及原始实验或临床试验。研究人员基于对现有文献的系统梳理与分析，回顾了FHA的历史演变（从“心因性闭经”到“女运动员三联征”再到“运动相对能量缺乏症”（Relative Energy Deficiency in Sports, RED-S）的概念扩展），并对FHA的诊断流程（排除妊娠、多囊卵巢综合征、原发性卵巢功能不全、甲状腺疾病、高催乳素血症、垂体或下丘脑病变等）进行了描述。文章引用了多个先前研究的数据来源，例如在战俘营或难民女性中高达70%的闭经发生率，以及关于认知行为疗法（cognitive behavioral therapy, CBT）的小规模临床研究证据。
四、研究结果
背景部分：历史上FHA最初被称为“心因性闭经”，在极端条件下（如战俘营女性）被发现。近几十年来，FHA与高水平运动员紧密关联，并通过“女运动员三联征”概念得到认识，随后“运动相对能量缺乏症”（RED-S）框架将其拓展至男女运动员的更广泛生理与心理后果。FHA是一种排除性诊断，适用于闭经3个月及以上且排除其他病因的女性。临床评估应包括详细的月经史、营养摄入、体重变化、运动模式、心理应激、进食行为和用药史。激素谱通常表现为低或低-正常的促性腺激素伴雌二醇水平降低。然而，目前尚无公认的生化诊断阈值，诊断标准主要基于临床排除。FHA的驱动因素因地理和社会经济环境而异，文化污名、沉默文化、高成就压力、社交媒体影响等均可能加剧病情。
FHA的健康后果部分：
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骨骼健康：FHA最明确的后果之一是骨矿物质密度降低，这是由雌激素缺乏、营养不足和高皮质醇共同作用的结果。峰值骨量通常在25岁左右达到，在此之前雌激素暴露的中断会损害最佳骨密度的获得，导致早期骨量减少和终身骨折风险增加。即使月经恢复，骨丢失也可能部分不可逆。
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心血管健康：FHA与内皮功能障碍和动脉僵硬度增加相关，这两者均是心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的前临床标志物。低雌激素状态可能影响血管健康、脂质谱（高密度脂蛋白胆固醇降低）和葡萄糖代谢，结合内皮功能障碍和交感张力增高，可能增加远期心血管风险。这些风险在看似健康的年轻活跃女性中可能被低估。
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生殖与性功能：不孕是FHA的标志性特征，因为患者不排卵。虽然能量平衡和月经周期恢复后生育力通常可回归正常，但长期未经治疗的FHA可能导致长时间无排卵和生育计划延迟。慢性低雌激素状态还会降低性欲和阴道润滑，影响性健康。
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心理健康与认知：FHA与焦虑、抑郁等情绪障碍相关，可能由激素变化、慢性应激和能量缺乏介导。新兴证据还指向认知损害，包括注意力、记忆力和决策困难，尤其在合并进食障碍或皮质醇升高的患者中。
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脑与肠道微生物组：雌激素具有神经保护作用，长期低雌激素状态可能贡献于认知改变。应激和营养限制可破坏肠道微生物组，可能引发系统性炎症、免疫调节受损和进一步的内分泌紊乱。FHA对大脑加速血管老化或神经退行性疾病易感性的影响尚属未知。
五、讨论与结论总结
在讨论部分，研究人员指出FHA的研究必须超越月经周期本身，因为它反映了影响多个系统的全局性神经内分泌失调。长期健康后果尚未充分阐明，但新兴关注点包括慢性低雌激素对大脑功能、认知、骨骼和心血管健康的影响。研究人员提出若干未解问题：血管功能在月经恢复后是否改善？FHA病史是否影响未来妊娠结局（如早产或低出生体重）？这些问题具有生物学合理性，但需前瞻性研究证实。
FHA管理的基石是解决潜在的能量缺乏和应激源：恢复充足的能量可用性、改善营养摄入、适当减少过度运动并提供心理支持。认知行为疗法（CBT）在小规模临床研究中显示出帮助恢复排卵的效果。跨学科治疗模式（结合心理、营养和医疗支持）可能带来更有效的长期结果。激素疗法（如经皮雌二醇联合周期性孕激素）可作为特定情况下的辅助手段，但不能替代针对根本原因的治疗，因其可能通过制造“虚假”月经周期掩盖病情。
研究人员最后强调，当前最迫切的需求包括：制定标准化治疗方案或循证指南；开展更大规模纵向研究以明确疾病进展、治疗疗效和长期结局；进行机制性研究以解释为何相似临床特征的女性恢复轨迹不同；识别反映真正下丘脑恢复的生物标志物；探索男性中是否存在类似综合征——由于缺乏月经这一可见的周期性生物标志物，男性的应激相关下丘脑抑制更难被察觉。这些优先事项呼吁临床医生、研究人员和政策制定者采取协调行动，以提高认知、发展循证治疗并更好地界定FHA的长期健康后果。
