《Technology in Cancer Research & Treatment》：CAR-T Cell Therapy in Solid Tumors: Implications of Satri-cel for Gastric and Gastrointestinal Cancers
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近十年来，CAR T细胞在B细胞恶性肿瘤中的变革性活性与其未能在任何实体瘤中获得监管批准的困境形成鲜明对比。这一区别于2026年6月22日终结，当日中国国家药品监督管理局（NMPA）批准satricabtagene autoleucel（satri-cel；C
近十年来，CAR T细胞在B细胞恶性肿瘤中的变革性活性与其未能在任何实体瘤中获得监管批准的困境形成鲜明对比。这一区别于2026年6月22日终结，当日中国国家药品监督管理局（NMPA）批准satricabtagene autoleucel（satri-cel；CT041）用于claudin 18.2（CLDN18.2）阳性、HER2阴性的晚期胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌成年患者，这些患者的疾病在至少两线全身治疗后出现进展。根据制造商对NMPA决定的公告，该批准基于注册性CT041-ST-01试验，该试验的入组标准定义为至少40%肿瘤细胞中CLDN18.2膜染色强度≥2+；获批标签中采用的具体检测方法和截断值应以处方信息为准。该决定蕴含两项首创。Satri-cel是首个获得实体瘤适应症监管批准的CAR T细胞产品，距CD19靶向CAR T细胞进入B细胞恶性肿瘤临床实践已有九年。其注册性研究CT041-ST-01是一项开放标签、多中心、随机化2期试验，也是首个CAR T细胞在实体瘤中优于标准治疗对照的随机化试验。但该批准具有特定性：单一监管辖区内的三线及以上、生物标志物选择的G/GEJ疾病。该批准目前仅适用于单一辖区：satri-cel尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）或其他监管机构的批准，且尚未确立国际公认的标准治疗。这些发现代表了重要进展，尽管CAR T细胞疗法在实体瘤中的广泛应用仍未得到证实。对于胃肠道肿瘤学家而言，该批准解决了一个争论并开启了若干其他问题：细胞疗法可在上皮癌中发挥作用，但获益幅度、毒性和物流方面的权衡，以及该疗法在快速增多的CLDN18.2靶向药物中的地位仍有待明确。值得注意的是，所有患者均在中国入组，其在具有不同治疗史和医疗基础设施的西方人群中的外部有效性仍有待确立。
一、研究背景与问题
CAR T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中已展现出变革性疗效，但近十年来始终未能在任何实体瘤中获得监管批准。实体瘤微环境的免疫抑制特性、靶抗原选择困难以及T细胞浸润障碍，长期构成细胞疗法向实体瘤拓展的核心瓶颈。胃癌作为全球高发恶性肿瘤，晚期患者预后极差，三线及以上治疗选择有限且疗效欠佳。CLDN18.2作为胃特异性紧密连接蛋白剪接异构体，在30%–40%的胃腺癌中高表达，并在胰腺癌、胆道癌和食管癌中异位表达，且其恶性转化后暴露于肿瘤细胞表面的特性使其成为颇具吸引力的治疗靶点。然而，既往针对CLDN18.2的抗体类药物（如zolbetuximab）依赖宿主免疫效应功能和足够的抗原密度，在重度经治、免疫耗竭的患者中疗效受限。因此，探索具有不同效应机制的CAR T细胞疗法在CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤中的应用，成为亟待解决的临床问题。
二、研究内容与核心结论
2026年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准satri-cel（CT041）用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌三线及以上治疗，这是首个获得实体瘤适应症监管批准的CAR T细胞产品。其注册性研究CT041-ST-01是首个CAR T细胞在实体瘤随机化试验中优于标准治疗对照的研究。研究结果显示，在意向治疗人群中，独立审查评估的中位无进展生存期（PFS）为3.25个月对1.77个月（风险比[HR] 0.37，95% CI 0.24–0.56），客观缓解率（ORR）为22%对4%，疾病控制率（DCR）为63%对25%，中位缓解持续时间为5.5个月。中位总生存期（OS）为7.92个月对5.49个月（HR 0.69，95% CI 0.46–1.05）。该批准具有特定性：仅适用于单一监管辖区，尚未获得FDA、EMA等机构的批准，不构成国际公认的标准治疗。该研究确立了CAR T细胞在实体瘤中的概念验证，但获益幅度有限、制造损耗率较高（15.4%患者未接受输注）以及毒性管理负担等问题仍需正视。
三、关键技术方法
研究采用了以下主要技术方法：人源化CLDN18.2特异性单链可变片段（scFv）构建的CAR T细胞产品；氟达拉滨、环磷酰胺联合低剂量白蛋白紫杉醇的淋巴细胞清除预处理方案；多中心、开放标签、随机化2期试验设计（CT041-ST-01），以2:1比例随机分配至satri-cel组或医生选择治疗组，允许进展后交叉；免疫组化检测CLDN18.2膜表达，入组标准为至少40%肿瘤细胞中染色强度≥2+；独立审查评估疗效终点；安全性评估采用CTCAE v5.0和ASTCT 2019共识标准。样本来源为中国的多中心入组患者队列，共随机化156例患者。
四、研究结果
细胞疗法进入实体瘤肿瘤学领域：该研究通过NMPA批准确立了CAR T细胞在实体瘤中的首个监管里程碑，解决了细胞疗法能否在实体瘤中发挥作用的核心争论，但批准范围限于单一辖区、三线及以上、生物标志物选择的G/GEJ疾病。
CLDN18.2作为抗肿瘤靶点：研究明确了CLDN18.2作为"地址"而非致癌驱动因子的靶点价值。不同药物类别采用不同的表达阈值：zolbetuximab要求≥75%肿瘤细胞中强度≥2+，satri-cel要求≥40%肿瘤细胞中强度≥2+，sonesitatug vedotin要求≥25%肿瘤细胞中任意强度。这些阈值具有药物特异性，不可互换使用。
CT041-ST-01的临床证据：随机化2期试验纳入156例患者，satri-cel组中69%存在腹膜转移，27%接受过≥3线治疗。中位PFS为3.25对1.77个月（HR 0.37），ORR为22%对4%，中位OS为7.92对5.49个月（HR 0.69）。探索性符合方案分析显示OS HR为0.60。研究未以OS为统计功效终点，且受交叉、制造损耗和样本量限制。
毒性、物流与患者选择：安全性人群中，satri-cel组99%出现≥3级治疗相关不良事件，主要为淋巴细胞清除相关的血细胞减少。细胞因子释放综合征（CRS）发生率95%，≥3级约4.5%，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。16/104例（15.4%）随机化患者因制造期间疾病进展等原因未接受输注。研究强调患者早期转诊、白细胞采集时机和桥接治疗规划的重要性。
跨胃肠道肿瘤的意义：研究揭示CLDN18.2阳性在不同药物语境下含义不同，病理报告应明确记录染色强度和阳性细胞百分比。研究提出关键未解问题：satri-cel在经zolbetuximab或ADC治疗后抗原调节背景下的活性未知；ADC能否作为CAR T细胞输注前的桥接治疗尚需前瞻性数据。早期线研究（NCT07179484和NCT06857786）将决定satri-cel是晚期挽救性选择还是更早干预手段。胰腺癌中，6例术后CA19-9升高的患者接受satri-cel后5例出现CA19-9下降51%–96%，但该观察仅为假设生成性证据。
五、讨论与结论
研究讨论指出，satri-cel是首个在实体瘤随机化试验中优于标准治疗的CAR T细胞产品，但中位PFS仅3个月、ORR仅22%、制造管线丢失六分之一入组患者，数据支持单一监管辖区（中国）的窄适应症三线批准，尚不支持关于细胞疗法在上皮癌中的广泛主张。研究提出多项优先事项：CLDN18.2表达应同时报告染色强度和阳性细胞百分比；患者须在体能状态尚可时早期转诊；治疗胃癌和胰腺癌的中心需建设细胞治疗基础设施；正在入组的早期线试验必须回答三线数据无法回答的问题——在肿瘤负荷低且T细胞功能尚存时，该产品能否持久控制疾病。核心结论是：问题已不再是CAR T细胞能否在实体瘤中发挥作用，而是为谁、在何种时机、以何种顺序与靶向同一分子的药物联合使用。
