《CARTILAGE》：Cell-Based Regenerative Strategies for Knee Cartilage Repair: A Scoping Review of Autologous Cartilage, Mesenchymal Stromal Cells, and Hybrid Approaches
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背景：基于细胞的局部膝关节软骨修复方法包括基于软骨和软骨细胞的手术、基于间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell，MSC）的策略，以及这些方法的组合。然而，这些治疗可获得的证据数量和类型存在显著差异。
目的：绘制用于膝关节局灶性软骨和骨
背景：基于细胞的局部膝关节软骨修复方法包括基于软骨和软骨细胞的手术、基于间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell，MSC）的策略，以及这些方法的组合。然而，这些治疗可获得的证据数量和类型存在显著差异。
目的：绘制用于膝关节局灶性软骨和骨软骨缺损的基于细胞的再生策略的临床和临床前证据图谱，比较基于软骨、基于MSC和混合方法，并识别证据仍然有限的领域。
方法：本范围综述（scoping review）前瞻性注册于开放科学框架（Open Science Framework），并根据PRISMA-ScR（PRISMA Extension for Scoping Reviews）进行报告。检索了PubMed、Scopus和Web of Science中2000年1月至2025年12月发表的研究。符合条件的研究评估了体内软骨来源、基于MSC或混合再生干预措施用于膝关节局灶性软骨或骨软骨缺损。两名评审员独立筛选文献，并使用标准化表格记录研究特征和结局。由于干预措施、研究设计、模型、结局和随访期存在显著异质性，研究结果以描述性方式总结而非合并分析。
结果：75篇出版物符合纳入标准。基于软骨的方法在29篇出版物中进行了评估，包括21项临床研究和8项临床前研究。基于MSC的方法在43篇出版物中进行了评估，包括12项临床研究和31项临床前研究。三项出版物考察了混合策略，包括来自同一35例患者队列的两项临床报告和一项临床前研究。因此，基于软骨的证据主要为临床证据（72.4%），而基于MSC的证据主要为临床前证据（72.1%）。临床研究使用了广泛的结果指标，比较性研究未显示一种更复杂的基于细胞的方法相对于另一种具有一致的优势。混合策略的证据仍仅限于一项临床前研究和一项分别在18个月和5年时报告的临床项目。
结论：基于软骨、基于MSC和混合方法之间的现有证据存在显著差异。基于软骨的技术在临床环境中得到更广泛的研究，而大多数MSC研究仍处于临床前阶段。混合软骨和MSC策略仅在少数研究中得到探讨。基于结构性或软骨形成输入、生物信号传导以及这些组分组合的框架可能有助于组织未来研究，但目前应视为一种假说而非经过验证的治疗模型。
方法
研究设计与注册
本范围综述采用结构化范围综述方法学进行，并依据PRISMA-ScR扩展版进行报告。综述方案于2026年5月17日前瞻性注册于开放科学框架（DOI: 10.17605/OSF.IO/Q52T8）。选择范围综述设计反映了研究问题的广度、干预措施和证据类型的异质性，以及旨在绘制证据格局而非估计单一合并治疗效果的目标。描述性分析方法符合JBI范围综述指南，该指南允许在荟萃分析不是综述目标时对异质性证据进行结构化映射和呈现。
纳入标准
纳入标准仅限于针对膝关节局灶性软骨或骨软骨缺损的再生治疗的体内临床和临床前研究。解剖范围限定为膝关节软骨或骨软骨缺损，排除不涉及膝关节的研究。干预措施包括自体软骨/软骨细胞技术、基于MSC的治疗（包括培养扩增的MSC、骨髓抽吸浓缩物（bone marrow aspirate concentrate，BMAC）、基质血管成分（stromal vascular fraction，SVF）、球体/聚集体、细胞外囊泡/外泌体以及支架辅助递送），以及混合软骨-MSC策略。排除无生物组分的非再生性或纯外科方法。证据类型包括临床研究和体内动物研究，以及比较性研究、病例系列和病例报告。排除无体内修复评估的纯体外研究，以及仅限于支架制造、生物材料表征或细胞分离而无修复结局的研究。发表类型限定为英文全文文章，排除综述、社论、信件和无足够原始数据的会议摘要。时间范围为2000年1月至2025年12月。
信息来源与检索策略
检索了PubMed、Scopus和Web of Science中2000年1月至2025年12月发表的文献。还筛选了符合条件研究的参考文献列表和相关综述以获取额外记录。最后一次检索于2025年12月1日执行。
研究筛选
记录导出至Rayyan并去除重复项。两名评审员在包含50条随机选择的记录的试点练习后，独立根据纳入标准筛选标题和摘要。同一组评审员独立评估可能符合条件的全文。分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名评审员。研究筛选过程的PRISMA-ScR流程图呈现了详细的筛选流程。
数据提取
标准化数据提取表在五篇随机选择的研究上进行试点测试并迭代完善。数据由两名评审员独立提取，交叉核对一致性，差异通过讨论或第三方评审员裁决解决。提取的变量包括发表年份、研究设计和临床证据等级、人体或动物模型、缺损特征、干预和对照详情、随访、临床结局、MRI结局、组织学结局、失败/不良事件以及关键发现。
综合与呈现
纳入的研究在研究设计、动物模型、干预措施、对照、结局指标和随访方面存在显著差异。因此，治疗效果未进行统计合并。证据通过报告每个治疗组中临床和临床前研究的数量和比例进行描述性总结。比较性发现、报告的结局、机制性观察和剩余证据缺口随后进行叙述性总结。异质性的前后对照数据未被视为治疗效果的可比较估计值。
单个来源的批判性评价
未进行正式偏倚风险评估，因为主要目标是证据映射而非合并效果估计。为向读者提供临床证据成熟度的背景，临床出版物使用牛津循证医学中心2011年证据等级框架进行分类。未对临床前动物研究分配等效的证据等级。
结果
研究筛选与总体证据图谱
检索识别出2,783条记录。去除重复项后，1,919条记录进行了标题/摘要筛选，221篇报告进行了全文评估。共排除146篇全文（综述/社论/会议摘要42篇；与研究问题不相关47篇；方法学或结局数据不足33篇；无体内转化评估的体外研究19篇；非英文全文5篇）。共纳入75篇出版物。
证据基础在三个预设领域间分布不均。基于软骨的方法包含29篇出版物，其中21篇为临床研究，8篇为临床前研究。基于MSC的方法包含43篇出版物，其中12篇为临床研究，31篇为临床前研究。混合策略仅包含3篇出版物：一项临床前研究和来自同一35例患者治疗项目的两项临床出版物。在整个综述中，35篇为临床研究，40篇为临床前研究。
纳入技术组的实用概述
主要技术组包括：ACI/MACI/软骨细胞植入，递送自体软骨细胞（通常为培养扩增），典型工作流程为软骨采集后进行体外扩增和后期植入，该技术临床成熟但通常分阶段进行且依赖制造。碎/颗粒化自体软骨递送新鲜自体软骨碎片/小块，常与纤维蛋白、富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）或膜结合，为一步法采集、碎裂和植入，保留了软骨来源的细胞/基质来源而无需体外扩增。培养扩增的MSC策略递送骨髓、滑膜或脂肪来源的基质细胞，通过注射和/或支架辅助植入，有时联合骨髓刺激，临床证据存在但按来源、剂量、处理和递送方式仍具有异质性。即时护理BMAC/SVF递送含有基质和其他细胞群体的异质性浓缩物，为同一步骤采集/处理和植入或注射，不应被视为与培养扩增的MSC产品生物学等效。混合软骨-MSC策略递送软骨来源的软骨细胞/软骨单位加MSC/SVF组分，通过共培养或在一个构建体/手术中联合植入，证据非常有限。
基于软骨和软骨细胞的方法
二十九篇出版物评估了软骨来源的方法：21篇临床和8篇临床前。临床随访约为12个月至9年，证据等级涵盖随机试验、比较性观察研究和病例系列。比较性研究报告了混合发现，在报告的临床结局中，没有一种手术具有一致的优势。八篇临床前基于软骨的出版物使用了猪、羊、兔、小型猪和小鼠模型。多项实验支持自体软骨碎片作为修复基质的生物学合理性；例如，在某些模型中，软骨碎片构建体比选定的对照策略产生更高的透明软骨比例或II型胶原表达。
基于MSC的方法
四十三篇出版物评估了基于MSC的方法，包括12篇临床和31篇临床前研究。临床文献涵盖培养扩增的骨髓、滑膜和脂肪来源的基质细胞以及即时护理BMAC和SVF产品。由于这些干预措施在组成、处理、剂量和监管状态方面存在显著差异，它们在范围综述目的下被映射在一个广泛领域内，但未被视为治疗等效。临床结局指标包括KOOS、IKDC、疼痛评分和影像学指标；然而，研究设计和报告中的异质性排除了跨产品的有效合并估计。临床前MSC文献是综述中最大的单一证据体。它包含培养扩增的MSC、BMAC/SVF相关策略、三维球体或构建体，以及通过注射或支架辅助植入递送的细胞外囊泡方法。虽然许多研究报告了相对于选定对照的组织学改善，但其他研究发现MSC补充无额外益处或报告了纤维化等不良组织反应。细胞追踪和供体DNA观察也表明，持久的结构性植入并非观察到的效果的普遍解释。
混合软骨-MSC策略
仅三篇出版物明确将软骨来源组分与基于MSC的组分相结合。一项临床前研究评估了软骨/SVF构建体。临床证据由来自同一35例患者项目的两份报告组成，该项目将回收的自体软骨单位与同种异体骨髓来源的MSC相结合。在18个月时，该项目报告了KOOS和疼痛评分的改善，以及成分MRI和组织分析；在5年时，累积失败率为14.3%。由于两篇临床论文代表同一队列的随访，混合领域应被解释为一个临床项目而非两个独立的临床重复。
讨论
主要发现与临床相关性
本范围综述识别出三个基于细胞的膝关节软骨修复领域在转化成熟度上的显著差异。近四分之三的基于软骨的出版物是临床研究，而近四分之三的基于MSC的出版物是临床前研究。混合软骨-MSC策略仅由三篇出版物和一个独立临床队列代表。这种分布具有临床相关性，因为围绕某项技术的文献量不应等同于其临床证据的成熟度或比较强度。
第二个临床重要发现是，非对照队列中患者报告评分的改善本身不能确立一种再生策略相对于另一种的优越性。基于软骨文献中的多项比较研究报告了技术上不同手术之间的相似结局，包括碎软骨与ACI、双相软骨修复与微骨折，以及碎软骨与微骨折或AMIC。因此，修订后的解释强调比较设计、临床证据成熟度和结构性结局评估，而非简单统计显著的前后改善频率。
临床和结构性结局应分开解释
在临床文献中，症状和功能改善并未持续反映在MRI上的完全结构修复。MOCART仍广泛用于形态学评估，但其与临床结局的关系有限，且不能直接确定透明软骨成分。随访范围也差异很大，这使得不同时间点的结构性评分的直接比较存在问题。T2和T1ρ映射等成分技术可能提供关于组织特征的补充信息，但仅在部分研究中报告。对于临床解释，患者报告和结构性结局应作为相关但不同的领域报告，而非可互换的再生标志物。
MSC证据：产品异质性和机制解释
MSC文献需要特别谨慎，因为"MSC-based"一词涵盖具有不同细胞组成和制造途径的产品。培养扩增的基质细胞、BMAC、SVF、球体和细胞外囊泡方法被分组用于映射，而非因为它们在生物学上可互换。机制上，MSC作为直接软骨形成替代细胞的历史概念已演变为更广泛的营养和免疫调节信号模型。纳入文献中的发现与该解释一致：在混合临床项目中，长期修复组织中未检测到供体MSC DNA，选定的追踪研究也未证明注射细胞在缺损内的持续定位。这些观察支持信号假说，但不能证明所有MSC产品存在单一机制。
混合证据与提出的三组分模型
除了用于组织证据的三个治疗领域外，研究结果提出了一个假设生成的软骨再生三组分模型，包括结构性基质、细胞或软骨形成输入，以及支持性生物信号环境。混合策略可能代表整合这些组分的一种方法，尽管当前临床证据不足以确定这种整合是否能改善结局。基于软骨和基于MSC研究之间的有限重叠表明，这些方法可能在软骨修复中发挥不同作用。软骨来源策略主要提供具有软骨形成潜力的细胞和基质，而基于MSC的方法可能通过细胞信号影响局部生物环境。混合策略在同一治疗中结合了这两个组分。该框架可能有助于指导未来的比较研究和生成新假说，但不应被视为经过验证的生物学模型或临床推荐的基础。混合方法的证据仍然非常有限，本综述仅识别出一项临床前研究和一项临床项目。因此，结合这些方法的任何潜在益处仍不确定。
对临床研究的启示
所绘制的证据提出了若干优先事项。首先，未来的膝关节软骨试验应区分培养扩增的MSC产品与即时护理浓缩物和其他生物制剂，而非将它们归入单一治疗标签下。其次，比较研究应使用一致的时间点和定义报告以患者为中心和结构性结局，并在可行的情况下延长随访。第三，混合策略需要在任何关于相对于既定软骨修复手术的附加价值的主张之前进行独立复制和充分把握度的比较试验。最后，临床解释在判断额外细胞复杂性是否产生有意义益处时，应优先考虑比较性证据而非非对照的前后评分变化。
局限性
本综述存在若干局限性。纳入的证据在研究设计、随访、患者群体、动物模型、干预组成和结局报告方面具有异质性，这排除了合并比较效果估计。广泛的MSC类别包括培养扩增的细胞、BMAC、SVF、脂肪来源产品和细胞外囊泡策略；对它们进行分组有助于证据映射，但不意味着等效性。仅纳入英文出版物，且未分析灰色文献。大多数纳入的出版物报告了有利发现，增加了发表或选择性报告偏倚的可能性。最后，混合领域仅由三篇出版物代表，包括来自同一临床队列的两篇报告，因此应被解释为假设生成性的。
结论
对于膝关节局灶性软骨修复，现有证据在基于软骨、基于MSC和混合方法之间有所不同。基于软骨的技术在临床环境中得到更广泛的研究，而大多数MSC研究仍处于临床前阶段，并包括广泛的细胞产品。混合软骨和MSC方法的证据仍然非常有限。提出的三组分框架可能有助于规划未来研究，但在被视为经过验证的模型之前需要进一步测试。
