睾酮替代治疗与内源性睾酮水平对前交叉韧带损伤及重建结局的影响：系统评价与Meta分析

《Sports Health》：Testosterone and Anterior Cruciate Ligament Injury and Reconstruction Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis

　　

背景：睾酮影响结缔组织生物学、神经肌肉表现和术后恢复。然而，其对前交叉韧带（anterior cruciate ligament, ACL）损伤风险及ACL重建（ACL reconstruction, ACLR）后结局的临床影响仍不明确。
目的：评估睾酮替代治疗（testosterone replacement therapy, TRT）或内源性睾酮水平与ACL撕裂发生率、ACLR翻修、患者报告结局指标（patient-reported outcome measures, PROMs）、力量和并发症之间的关联。
数据来源：检索Embase、Ovid MEDLINE和PubMed，自建库至2026年3月14日。
研究选择：纳入评估TRT使用或内源性睾酮水平与ACL撕裂发生率或ACLR后结局关系的研究。排除系统评价、叙述性综述、范围综述、信件、社论、技术说明、无全文出版的会议摘要、动物研究、尸体研究、病例报告和非英文研究。
研究设计：系统评价与Meta分析。
证据等级：3级。
数据提取：两名评价者独立提取研究特征、睾酮暴露、ACL撕裂发生率、ACLR翻修、PROMs、力量结局和并发症。随机效应Meta分析合并ACL撕裂发生率和ACLR翻修的比值比（odds ratios, ORs）。研究质量使用非随机研究方法学指数（Methodological Index for Non-Randomized Studies, MINORS）和Cochrane风险偏倚2.0（Cochrane Risk of Bias 2.0, RoB2）评估，证据确定性使用推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation, GRADE）评估。
结果：7项研究符合条件，共1,178,891例患者，其中589,436例为TRT使用者。TRT使用与2年内原发性ACL撕裂风险显著增加相关（比值比[OR]，2.83；95%置信区间[confidence interval, CI]，1.74-4.62；I²=95.4%），性别特异性分析结果一致。相反，2年时ACLR翻修率无差异（OR，1.04；95% CI，0.84-1.29；I²=0%）。一项随机试验显示，TRT增加术后早期瘦体重，但力量或PROMs无差异。ACL断裂风险增加与男性较高睾酮水平和女性较低睾酮水平相关。较高睾酮水平未对ACLR后PROMs或并发症发生率产生不良影响。
结论：TRT与开始后2年ACL撕裂风险增加相关，但似乎不影响2年ACLR翻修率。较高的内源性睾酮水平可能以性别依赖方式影响ACL损伤易感性，但不损害ACLR恢复。

研究背景：ACL损伤占运动性膝关节损伤的20%，尤其影响参与篮球、足球等急停变向运动的年轻活跃人群。ACL损伤包括原发性撕裂及ACLR后移植物失败，仍是显著临床挑战。因此，越来越多研究关注可能影响ACL损伤易感性的生物学危险因素。睾酮被认为是ACL损伤风险的潜在调节因素。近年来，因老年人群使用TRT治疗性腺功能减退，该激素受到更多关注。TRT虽有获益，但超生理暴露与红细胞增多症、静脉血栓栓塞及潜在心血管并发症相关；过度TRT暴露还与肌肉骨骼损伤风险增加相关，包括ACL撕裂。机制上，睾酮可能增加ACL刚度并破坏细胞外基质重塑，包括重复负荷下基质金属蛋白酶活性改变；睾酮芳香化为雌激素可能降低赖氨酰氧化酶介导的胶原交联并损害韧带力学特性。然而，这些机制主要来自动物和体外研究。因此，睾酮与人类ACL损伤易感性之间的关系仍不完全清楚。TRT使用持续上升，运动员中外源性雄激素使用也日益普遍，且较高睾酮水平与更好运动能力相关；同时，围手术期合成代谢激素优化策略正在探索以改善ACLR后恢复。此类干预是否净获益或无意中增加ACL损伤风险仍不明确。迄今尚无系统评价全面综合TRT使用或内源性睾酮水平与ACL损伤，包括原发性撕裂发生率和ACLR后结局的证据。研究人员开展本系统评价，旨在评估睾酮（TRT使用或内源性睾酮水平）与（1）ACL撕裂发生率及（2）ACLR后PROMs或并发症之间的关联。假设为：（1）睾酮与原发性ACL撕裂风险增加相关；（2）睾酮可能改善ACLR后PROMs，且不影响翻修风险。

关键技术方法：本研究为系统评价与Meta分析，遵循PRISMA 2020指南，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251242324）。研究人员检索Ovid Embase、Ovid MEDLINE和PubMed，自建库至2026年3月14日；由2名独立评价者筛选文献、提取资料并评估质量。纳入评估TRT和/或内源性睾酮水平对ACL撕裂易感性或ACLR后PROMs、力量及并发症影响的研究；排除系统评价、叙述性综述、范围综述、信件、社论、技术说明、无全文会议摘要、动物研究、尸体研究、病例报告及非英文研究。采用限制性最大似然随机效应Meta分析合并未调整OR及95% CI，异质性用Higgins I²评估；RCT用RoB2，非随机研究用MINORS，证据确定性用GRADE。次要结局采用叙述性综合。样本队列来自上述数据库检索并最终纳入的7项研究。

研究结果：
检索结果：共识别230条记录，去除92条重复后，138项研究进入标题和摘要筛选，其中128项被排除；10篇全文筛选，7项符合纳入标准并进入最终分析。
研究人群人口学特征：7项研究共分析1,178,891例患者，其中589,436例接受TRT，最常见适应证为性腺功能减退。主要分析中，3项大型回顾性队列研究评估TRT使用与ACL撕裂发生率，其中2项也评估ACLR后翻修率。这些队列中TRT使用者平均年龄40.3至50.4岁，非使用者40.8至50.4岁，男性占75.4%至87.2%。Wu（2017）的RCT评估接受ACLR患者的TRT使用，为较年轻男性队列，TRT使用者平均年龄30.4岁，非使用者26.2岁，评估术后瘦体重、肌力和PROMs变化。次要叙述性综述中，2项病例对照研究评估内源性睾酮水平与ACL撕裂发生率，一项仅纳入男性（n=58），另一项纳入女性（n=24）；ACL撕裂患者平均年龄24.2至26.6岁，对照组24.8至27.1岁。Thompson（2022）的前瞻性队列研究评估20例男性ACLR患者（平均年龄34.0岁）内源性睾酮水平与PROMs的关系。
证据质量：Wu（2017）RCT经Cochrane RoB2评估，总体存在一些担忧；在偏离预定干预、缺失结局数据和结局测量领域为低风险，但随机化过程和报告结果选择存在担忧。6项非随机研究经MINORS评估均为中等质量，非比较研究为11/16分，比较研究为19至21/24分，无研究为差质量。
证据确定性：GRADE评估中，TRT与ACL撕裂发生率或ACLR翻修及PROMs关联的总体证据确定性为低至极低，主要反映观察性研究设计和回顾性数据库分析的局限。ACL撕裂发生率证据因残余混杂和缺乏详细临床变量评为极低确定性；ACLR翻修证据因不精确、研究数量有限以及暴露定义和随访时间异质性潜在偏倚评为极低确定性。
主要分析：TRT暴露对ACL撕裂发生率的影响：2项研究合并分析TRT开始后2年内ACL撕裂发生率，共1,173,494例患者（586,747例TRT使用者和586,747例非使用者）。TRT使用与ACL撕裂风险显著增加相关（0.26% vs 0.10%；OR，2.83；95% CI，1.74-4.62；P < 0.001），统计学异质性高（I²=95.4%）。男性亚组分析纳入922,306名男性（461,153例TRT使用者和461,153例非使用者），TRT使用仍与ACL撕裂发生率增加显著相关（0.30% vs 0.11%；OR，2.95；95% CI，1.72-5.06；P < 0.001），异质性显著（I²=95.7%）。女性亚组分析纳入250,588名女性（125,294例TRT使用者和125,294例非使用者），TRT使用与ACL撕裂发生率关联较低但仍显著（0.15% vs 0.07%；OR，2.06；95% CI，1.60-2.63；P < 0.001），无异质性（I²=0.0%）。Brinkman（2025）年龄分层分析显示，TRT使用在大多数年龄组与ACL撕裂风险显著增加相关（25至35岁、36至45岁、46至55岁、56至65岁及>65岁），OR范围为3.91至12.3（P < 0.001至0.009）；例外为<25岁患者，未观察到显著关联（OR，2.49；95% CI，0.44-19.25；P = 0.32）。
TRT暴露对ACLR翻修和PROMs的影响：2项研究合并分析ACLR后2年翻修率，共6,918例患者（3,459例TRT使用者和3,459例非使用者）。合并分析显示TRT使用者与非使用者翻修率无显著差异（OR，1.04；95% CI，0.84-1.29；P = 0.70），无统计学异质性（I²=0.0%）。一项研究的亚组分析显示，原发性ACLR前1年内TRT使用与翻修率显著升高相关（17.05% vs 5.17%；OR，3.77；95% CI，2.24-6.36；P < 0.001）；但考虑更广泛TRT暴露窗口，包括术前或术后任何TRT暴露时，未观察到该关联。TRT使用者与非使用者术后并发症率（感染、深静脉血栓、化脓性膝、肺栓塞）无显著差异。Wu（2017）RCT评估TRT对ACLR后功能结局的影响：患者接受每周200 mg肌内注射睾酮共8周，自术前2周开始，对照为安慰剂生理盐水方案。术后6周，TRT组瘦体重增加显著大于安慰剂组（2.7±1.7 kg vs -0.1±1.5 kg；P = 0.01）。该差异未持续，12周（2.2±3.5 kg vs 0.0±1.1 kg；P = 0.15）和24周（2.13±5.30 kg vs 1.05±1.18 kg；P = 0.64）无显著差异。两组在任何时间点患侧伸肌力量或功能性PROMs（Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score [KOOS]评分或Tegner活动评分）均无显著差异。未报告TRT相关不良事件。
次要叙述性综述：
内源性睾酮水平对ACL断裂风险的影响：2项研究评估内源性睾酮水平与ACL损伤易感性。一项研究报告女性ACL断裂患者睾酮水平显著低于对照组（P < 0.01）；另一项研究发现男性ACL断裂患者睾酮水平显著高于对照组（P < 0.01）。
内源性睾酮水平对ACLR PROMs的影响：一项研究评估ACLR后内源性睾酮水平随时间变化及其与PROMs的关系。血清睾酮水平术后初期下降，6周恢复至基线，游离睾酮至12周继续升高。该激素轨迹与PROMs平行，PROMs在术后1周最低，随后改善。具体而言，视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）疼痛评分从术前0.59±0.9恶化至第1周2.5±1.8，随后改善至第6周0.85±1.1和第12周0.71±1.0。Lysholm评分从术前70.2±23.6降至第1周43.2±23.7，随后改善至第6周75.6±12.8和第12周84.0±12.3。Tegner活动水平呈相似模式，从术前7.5±2.2降至第1周1.2±1.7，至第12周部分恢复至3.3±2.0。术前与第1周Lysholm（P = 0.003）和VAS（P < 0.001）评分，以及第1周与第6周Lysholm（P < 0.001）和VAS（P = 0.006）评分之间存在显著差异。尽管睾酮水平随时间恢复与PROMs改善平行，但任何时间点均未发现睾酮与PROMs之间具有统计学显著相关性。

讨论部分总结：本综述主要发现为：（1）TRT与开始后2年内原发性ACL撕裂发生率显著增加相关；（2）总体上TRT与ACLR后2年翻修率无关，但ACLR前1年内接受TRT的患者可能存在翻修风险增加；（3）内源性睾酮水平与ACL断裂风险呈性别特异性关联。主要分析发现TRT使用与2年ACL撕裂发生率增加相关，这与骨科文献中TRT使用增加肌肉骨骼损伤（如远端肱二头肌、股四头肌和肩袖损伤）一致。TRT影响ACL完整性的确切机制未知。潜在机制可能包括睾酮调节结缔组织合成和重塑，从而改变拉伸性能；外源性睾酮芳香化为雌激素可能通过降低赖氨酰氧化酶活性不利影响胶原交联，无意中削弱韧带结构。然而，TRT与ACL撕裂发生率的关联是多因素的，并非仅由生物学介导。替代解释涉及行为因素，例如睾酮被认为通过调节神经多巴胺通路促进动机和努力行为，因此接受TRT者可能更积极参与体育活动，从而易发生ACL损伤。此外，TRT与ACLR后总体2年翻修率无关，但一个亚组显示若TRT使用在术前1年内则翻修风险增加。这种表观差异可能反映原发性ACL损伤与移植物失败之间的差异。原发性ACL撕裂可能受激素相关韧带特性改变和高风险活动暴露影响，而移植物失败是多因素的，常与反复创伤、股骨隧道位置不当等技术因素以及重返高水平活动相关。这些竞争性决定因素及有限证据基础可能掩盖TRT的任何独立效应。次要叙述性综述强调内源性睾酮在ACL损伤风险中的性别特异性作用。女性ACL断裂者睾酮水平较低，而男性ACL断裂者睾酮水平较高。这提示睾酮与ACL损伤关系并非线性，而是睾酮与雌激素平衡的产物。既往研究显示雌激素与睾酮比值影响ACL刚度，较高睾酮水平与刚度增加相关，较高雌激素水平与刚度降低相关；女性ACL被认为对激素波动更敏感，可能因性二态受体密度。这种相互作用可能部分解释两性间不同发现，并强调围手术期考虑内分泌平衡的重要性。同样，在ACLR中，较高睾酮似乎不损害力量或PROMs，确切机制未知。潜在可能为较高睾酮导致术后力量恢复增加，从而改善神经肌肉表现和功能，同时减轻疼痛，如PROMs所反映。本综述发现具有重要临床意义。临床医生应意识到TRT与ACL撕裂风险之间可能存在关联。尽管如此，TRT似乎不损害ACLR翻修或PROMs。因此，目前证据不足以建议ACLR前停用TRT，尤其考虑到其对瘦体重的潜在获益。相反，必须采取患者个体化方法，评估激素状态、活动水平、患者目标和个体危险因素。应告知患者增强神经肌肉表现与可能韧带完整性改变之间的潜在权衡，尤其是在参与高风险运动时。本研究局限性包括：证据基础较小，每项Meta分析仅2项研究，导致不精确和统计效力有限；多数纳入研究为回顾性数据库队列，存在编码错误、错分和残余混杂风险，尽管进行倾向匹配；ACL损伤风险的关键决定因素，包括活动水平、运动参与、运动类型和神经肌肉功能未被捕获，限制因果推断；TRT定义存在显著异质性，包括时机、持续时间和剂量变异，血清睾酮水平数据有限，无法评估剂量依赖效应，并导致高统计学异质性；研究人群较老且以男性为主，限制对年轻混合运动队列的外推；内源性睾酮证据有限、异质且不一致；无法区分生理性与超生理性睾酮暴露是关键局限，因为这些干预可能产生不同生物学效应；结局报告也不一致，长期功能和移植物完整性数据有限，导致低至极低证据确定性。未来研究应通过前瞻性研究明确睾酮与ACL损伤关系，纳入详细激素谱、活动指标和生物力学评估；尤其需要区分生理性TRT与超生理暴露；整合影像、分子生物学和生物力学测试的机制研究可能进一步揭示睾酮对ACL结构和功能的影响；更全面理解这些关系可能有助于ACL损伤预防和ACLR患者围手术期激素优化。

结论：TRT与开始后2年内ACL撕裂风险增加相关，但似乎不影响ACLR后2年翻修率。证据提示内源性睾酮可能以性别依赖方式影响撕裂易感性，且未对ACLR后PROMs、力量和并发症产生不良影响。然而，总体证据确定性仍低，观察到的关联可能是多因素的。需要进一步前瞻性研究明确睾酮在ACL损伤风险和ACLR术后恢复中的临床意义。