hrHPV阳性自取样后细胞学分流依从性的影响因素与年龄差异：基于Lifelines队列研究

《Journal of Medical Screening》：Factors associated with cytology triage attendance after a hrHPV-positive self-sample and age-related differences: The lifelines cohort

　　

背景：将高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）检测的自取样引入宫颈癌筛查项目旨在提高参与率。在荷兰，hrHPV自取样阳性的女性需前往全科医生诊所进行细胞学分流，因为自取样材料无法完成此项检测。这一环节的失访会降低筛查有效性。本研究探讨了通常与筛查参与相关的社会人口学和健康行为因素是否也与hrHPV自取样阳性后的细胞学分流依从性相关，以及这些关联是否存在年龄差异。 方法：研究人员对2017年至2024年间在荷兰宫颈癌筛查项目中采用自取样的Lifelines队列参与者进行了研究。主要结局指标为hrHPV自取样阳性后6个月内完成细胞学分流的情况。Lifelines包含社会人口学和行为因素数据，包括教育程度、收入、婚姻状况、吸烟、饮酒、饮食、体重指数（BMI）、体力活动、看电视时间、睡眠时长、激素避孕药使用史、产次、子女数量及初产年龄。研究人员进行了逻辑回归分析，包括按年龄分层的模型。 结果：在hrHPV自取样阳性女性中，10.2%未能在6个月内参加细胞学分流。大多数社会人口学和生活方式因素与细胞学分流依从性无显著关联，且各年龄组间未见有意义差异。然而，既往筛查史不充分与细胞学分流依从性较低相关。 结论：缺乏与生活方式或社会人口学因素的显著关联表明，诸如hrHPV检测结果的沟通方式等程序层面的策略，可能比针对特定亚组的干预措施更有效地提高分流参与率。

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研究背景与问题

宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，2022年全球约66万新发病例和35万死亡病例。持续性高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）感染是宫颈癌的主要病因。世界卫生组织（WHO）推荐在高收入地区采用“筛查-分流-治疗”策略，即以hrHPV检测作为初筛，随后通过分流测试进一步评估风险并优先转诊至妇科医生。

荷兰国家宫颈癌筛查项目自2017年起以hrHPV检测为初筛手段，面向30至60岁女性，并引入了居家自取样选项以提高可及性和筛查参与率。参与者可选择自取样或在全科医生（GP）诊所进行临床采样。若自取样hrHPV阳性，女性必须预约GP进行宫颈涂片以完成细胞学评估，因为自取样材料无法用于细胞学检测。尽管自取样使用比例从2018年的10%增至2024年的63%，但总体筛查参与率并未显著改善。现有证据表明，自取样虽提高了初始筛查参与，却可能伴随hrHPV阳性女性的后续随访依从性下降。目前，约10%-15%的自取样hrHPV阳性女性未在推荐时间内就诊完成细胞学分流。一项荷兰研究估计，筛查各阶段因失访（LTFU）可能漏检5.4%的宫颈上皮内瘤变2级及以上病变（CIN2+），且自取样相关的LTFU风险是GP筛查的四倍。

社会人口学因素和健康相关行为（如吸烟、饮酒、缺乏运动）已知与宫颈癌筛查参与不足有关，但在hrHPV阳性后细胞学分流依从性的决定因素方面，证据有限且可能不适用于荷兰低障碍的筛查环境。因此，研究人员利用荷兰北部多学科前瞻性人群队列（Lifelines，含167,729人）的数据，探讨人口学和健康行为因素是否与细胞学分流依从性相关，并检验这些关联是否随年龄变化。

研究方法与技术路线

本研究是一项嵌套于Lifelines队列的回顾性研究。Lifelines是一个多学科前瞻性人群队列，采用独特的三代设计，评估荷兰北部居民的健康及相关行为，重点研究多病共存和复杂遗传学。研究人员获取了最新的社会人口学和健康行为数据，并于2025年7月11日将其与荷兰全国病理数据库（Palga，覆盖1982-2025年数据）进行链接。研究对象为2017年1月至2024年12月期间通过自取样检测hrHPV阳性的30岁以上女性。暴露变量包括吸烟状态、饮酒量、Lifelines饮食评分（LLDS）、体重指数（BMI）、中高强度体力活动（MVPA）、看电视时间（作为久坐行为指标）、睡眠时长、激素避孕药使用史、子女数量和初产年龄，以及教育水平、月净收入和婚姻状况。既往筛查史依据每位女性在本次hrHPV阳性自取样前符合资格的宫颈癌筛查轮次参与比例进行分类。结局定义为hrHPV自取样阳性后6个月内到GP诊所完成细胞学分流。统计分析采用单变量和多变量逻辑回归，并按年龄中位数（45岁）分层（<45岁和≥45岁），报告比值比（OR）及95%置信区间（CI）。缺失值作为单独类别处理，并进行了敏感性分析（不设6个月时限的完全病例分析）。

研究结果

参与者选择与特征：2017-2024年间，Lifelines参与者筛查参与率为55.6%-73.1%（均值67.3%），自取样使用率从5.8%升至57.1%。共有1149名30-65岁女性自取样hrHPV阳性，其中117人（10.2%）未在6个月内参加细胞学分流。两组（按时分流vs.未按时分流）在社会人口学和健康行为特征上大致可比，但既往筛查史存在描述性差异：未按时分流组中低规律筛查参与比例更高。

社会人口学和健康行为因素与6个月内细胞学分流依从性的关联：单变量逻辑回归显示，大多数因素与分流依从性无显著关联。高收入（与低收入相比）与较低的依从性相关（OR=0.55，95%CI 0.33-0.90，p=0.018）。低既往筛查参与（0%-50%合格轮次）与依从性较低相关（OR=0.42，95%CI 0.26-0.68，p<0.05）。年龄分层多变量分析中，两个年龄组（<45岁和≥45岁）的低既往筛查参与均保持显著负相关（OR均为0.39，p值分别为0.049和0.004）。在≥45岁女性中，从未使用激素避孕药与依从性较低相关（OR=0.31，95%CI 0.10-0.94，p=0.04）。其余变量无显著年龄差异。

敏感性分析：完全病例分析和取消6个月时限的分析结果与主分析一致。

讨论与结论

本研究发现，自取样hrHPV阳性女性中10.2%未在6个月内完成细胞学分流。传统上与常规筛查参与相关的多数社会人口学和行为因素在此背景下并无显著预测作用，这与长期随访（6-12个月）异常筛查结果的研究不同。唯一一致的预测因素是既往筛查史：筛查史不充分的女性分流依从性更低。这可能反映了这些女性对筛查程序的熟悉度较低、与医疗系统的接触较少，或面临共同的潜在障碍（如认知不足、恐惧、尴尬、不信任或负面经历）。值得注意的是，高收入在单变量分析中与较低依从性相关，但多变量分析中不显著，可能不能归因于私立筛查机会，因为荷兰筛查主要通过国家项目提供。短期分流依从性可能更多取决于女性对hrHPV阳性结果的感知和反应（如焦虑），而非生活方式或社会人口学特征。

结论：本研究纳入的生活方式和社会人口学因素与分流参与差异的关联有限，提示程序层面因素（如hrHPV阳性结果和随访建议的沟通方式）可能更影响女性的参与。未来应开展定性研究探索失访者的障碍与促进因素，以制定针对性干预措施。同时，可直接用于自取样材料的分子分流技术的开发有望减少失访，但目前提高分流依从性仍应与提高初始筛查参与率并重。