口服选择性Janus激酶抑制剂upadacitinib治疗特发性难治性前巩膜炎的有效性与安全性：病例系列研究

《Therapeutic Advances in Ophthalmology》：Evaluation of the effectiveness and safety of upadacitinib in the treatment of idiopathic refractory anterior scleritis: A case series study

　　

难治性前巩膜炎（anterior scleritis）的治疗可能具有挑战性，部分患者对全身性皮质类固醇（corticosteroid）和免疫抑制剂（immunosuppressive agents）等常规治疗无应答。本研究旨在评估upadacitinib（一种选择性Janus激酶抑制剂，JAK-i）治疗特发性难治性巩膜炎的有效性和安全性。本研究纳入5例特发性难治性前巩膜炎且无伴发全身免疫性疾病、对全身性类固醇和免疫抑制剂治疗应答失败的患者。所有患者在JAK-i治疗前每年经历7至12次多次复发。在排除全身感染性疾病和其他器官功能障碍后，研究人员开始给予口服upadacitinib 15 mg每日一次，并评估巩膜炎症、复发及安全性特征。开始口服upadacitinib治疗（范围2-12个月）后，所有患者均实现巩膜炎症减轻和复发率降低，其中3例患者达到完全缓解。在整个治疗期间，5例患者均未观察到明显副作用。总之，upadacitinib可能是短期治疗难治性前巩膜炎的一种有效且安全的选择，并具有减少类固醇用量的益处。进一步研究需要在更大队列样本和更长观察时间中评估upadacitinib的有效性和安全性。

一、研究背景与待解决问题

巩膜炎（scleritis）是眼球外层胶原壁炎症，通常疼痛，若未控制可致视力威胁并发症。其按解剖位置和表现分为前巩膜炎（anterior scleritis）和后巩膜炎；前巩膜炎又分为弥漫性、结节性和坏死性。近一半患者合并系统性自身免疫病，如类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）、Wegener病、炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）；其余多为特发性。一线治疗为非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs），较重者用局部和全身皮质类固醇（corticosteroid），并可能加用激素节约型免疫抑制剂如甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）、环孢素。但部分患者仍多次复发，对全身激素和免疫抑制剂抵抗。近年生物制剂用于难治性巩膜炎，包括肿瘤坏死因子-α抑制剂阿达木单抗（adalimumab, ADA）、抗CD20单克隆抗体（rituximab）和Janus激酶抑制剂（Janus kinase inhibitor, JAK-i）。JAK-i可下调JAK/STAT通路，减少促炎因子和炎症细胞活化。既往tofacitinib治疗巩膜炎有益，但非选择性JAK-i可能引起代谢、血液或免疫抑制不良反应。upadacitinib为第二代口服JAK-i，对JAK₁选择性高于JAK₂、JAK₃或酪氨酸激酶2，不良事件更少，已批准用于RA、特应性皮炎、银屑病关节炎和IBD。然而其治疗巩膜炎缺乏可靠数据。因此研究人员开展回顾性病例系列，首次报告5例特发性难治性巩膜炎患者对口服upadacitinib阳性反应，评估有效性和安全性。

二、研究开展、结论与意义

该研究纳入2024年11月至2025年8月北京朝阳医院5例特发性前巩膜炎患者，均无伴发系统性免疫病，且对全身类固醇和免疫抑制剂应答失败。给予口服upadacitinib 15 mg每日一次，评估巩膜炎症、复发及安全性。治疗2-12个月后，所有患者巩膜炎症减轻、复发率降低，3例完全缓解，整个治疗期间无明显副作用。结论为upadacitinib短期治疗难治性前巩膜炎可能有效且安全，并具有减少激素用量益处；需更大队列和更长观察时间进一步评估。意义在于首次描述upadacitinib治疗巩膜炎病例系列，提示其可作为除tofacitinib和其他生物制剂外的替代选择。

三、关键技术方法概括

回顾性病例系列，样本队列来源于北京朝阳医院2024年11月至2025年8月诊治的5例特发性前巩膜炎患者。诊断依据深部巩膜充血伴疼痛，眼底检查和B型超声排除后巩膜炎；同一风湿科医生会诊排除系统性自身免疫病或感染。入组者对泼尼松或一种其他全身免疫抑制药物治疗失败。开始JAK-i前接受胸腹部计算机断层扫描、超声心动图、肝炎血液检测和结核T-SPOT检查，排除感染和其他器官功能障碍后口服upadacitinib 15 mg每日一次，停用口服类固醇和免疫抑制剂。巩膜炎症按Sen标准化分级0-4，疼痛按McCluskey/Wakefield压痛分级0-4，监测感染、心脏事件、卒中和静脉血栓等不良事件。

四、研究结果

Case 1：64岁女性，右眼反复红肿剧痛28个月，后为弥漫性前巩膜炎伴周边角膜炎。免疫血检无贡献。排除感染后长期全身激素和免疫抑制治疗，包括甲泼尼龙和环磷酰胺，因肛周脓肿停止。因并发症推荐JAK-i。口服upadacitinib 15 mg每日一次9个月，无激素；巩膜炎和周边角膜炎缓解稳定，右眼炎症从4降至1个月后2，最终1，无不良反应。

Case 2：28岁女性，弥漫性前巩膜炎无系统自身免疫病超过3年，尽管激素和免疫抑制剂仍每月复发1-2次。曾用局部和口服激素、MTX和ADA。就诊时双眼弥漫性巩膜充血水肿，评分3。先结膜下注射曲安奈德4 mg，后口服upadacitinib 15 mg每日一次，3周内减停激素。1个月后压痛从4降至2，右眼评分2、左眼1；10个月随访无复发和副作用。

Case 3：40岁女性，双眼红痛畏光近10年，每月复发，诊断弥漫性前巩膜炎，RF、ANA、HLA-B27阴性。曾用激素联合CsA、MTX、MMF，后每两周ADA。就诊时双眼评分3。予结膜下曲安奈德4 mg，开始口服upadacitinib 15 mg每日一次，激素每周减量，ADA停用。1个月后双眼评分1；1年稳定，仅一次轻度症状，无副作用，单药成功。

Case 4：43岁女性，双眼反复疼痛红畏光5年，诊断弥漫性前巩膜炎，OCT正常无后巩膜炎，血检无自身免疫或感染，每年多次复发近每月。曾用局部和口服激素，出现肥胖和血糖升高。就诊时发作，予结膜下曲安奈德4 mg并推荐JAK-i。口服upadacitinib 15 mg每日一次，无激素。6个月中仅2次短期轻度红眼无痛，最终右眼炎症1、左眼0.5，无副作用。

Case 5：17岁男性，左眼红痛2个月，诊断弥漫性前巩膜炎，视力正常无眼底受累，无系统自身免疫病。曾用局部和全身激素导致继发性青光眼，仍复发7-8次。口服upadacitinib 15 mg每日一次，停用激素。2个月内症状缓解，因年轻停药；7个月随访无症状，满意。

五、讨论总结与研究结论翻译

讨论指出，巩膜炎常见于中老年45-60岁，女性多于男性，本研究4/5女性。近一半伴系统性自身免疫病，但本组均为特发性且无系统病。难治性治疗困难。既往tofacitinib全面抑制JAK₁、JAK₂、JAK₃，治疗巩膜炎有效，多数安全，但可有疱疹感染再激活。upadacitinib为第二代选择性JAK-i，对JAK₁抑制效力高于JAK₂、JAK₃和酪氨酸激酶2，安全性更好。本研究首次描述upadacitinib 15 mg每日一次成功治疗难治性前巩膜炎病例系列，5例均对常规治疗抵抗，经风湿科咨询后接受治疗，均阳性反应且无明显不良反应。既往仅1例双侧前和后巩膜炎在upadacitinib治疗下临床静止，另有葡萄膜炎有益报道。3例在开始口服前接受结膜下曲安奈德注射以快速控制症状，但局部曲安奈德不能完全防复发，故upadacitinib对控制巩膜炎关键，并帮助更快停用激素和免疫抑制剂、减少复发。局限为样本量小、随访短期。研究结论翻译：总之，upadacitinib可能是短期治疗难治性前巩膜炎的一种有效且安全的选择，并具有减少激素用量的益处。需要在更大队列样本和更长观察时间中进一步评估upadacitinib的有效性和安全性。研究人员的研究提示，除tofacitinib和其他生物制剂外，upadacitinib可能是难治性前巩膜炎的替代治疗选择，短期有效性和安全性良好。