系统性红斑狼疮疗法临床试验的方法学质量与代表性之间的关联

《Lupus》：Associations between methodological quality and representation in clinical trials of systemic lupus erythematosus therapies

　　

中文翻译摘要 背景：随机临床试验支持系统性红斑狼疮（SLE）新疗法的药物开发和临床应用。然而，开展高质量临床试验面临诸多挑战，包括少数族裔人群的代表性不足。目前尚不清楚临床试验的方法学质量是否与美国SLE患者的代表性相关。 方法：在这项横断面研究中，研究人员筛选了由企业赞助、至少有一个美国入组中心、且结果于2026年1月1日前发表在同行评议期刊上的SLE小分子和生物制剂临床试验。研究人员提取了试验特征，并使用国家卫生统计中心城乡分类体系对美国入组中心的城乡属性进行分类。通过与荟萃分析的美国狼疮登记处的SLE患病率进行比较，采用参与-患病率比（PPR；≥0.8表示充分代表性）评估试验在性别、种族和民族方面的代表性。使用Cochrane偏倚风险工具2评估试验方法学质量。研究人员评估了试验偏倚风险与代表性之间的关联。 结果：研究人员确定了51项试验，共纳入18,466名SLE参与者。女性（中位PPR 1.03）、西班牙裔（中位PPR 1.37）、白人（中位PPR 1.03）和亚裔参与者（中位PPR 2.40）的代表性充分，而黑人参与者代表性不足（中位PPR 0.32）。大多数美国入组中心位于大型都市区。试验的方法学质量各异（37%低偏倚风险，35%存在一定担忧，27%高偏倚风险），但与人口统计学或地理代表性无关联。 解读：研究人员发现SLE临床试验在参与者代表性和方法学质量方面存在不一致性。尽管试验设计总体严谨，但参与者纳入和入组中心分布的局限性表明，限制SLE临床试验外部效度的因素可能是代表性而非单纯的方法学质量。

论文解读文章

研究背景与问题

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，近年来针对其新疗法的临床研究显著增加，过去十五年间占所有自身免疫性疾病试验的近五分之一。在此期间，四种疗法获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。尽管药物开发持续发力，但SLE临床试验的证据基础仍存在明显局限。首先，临床试验的入组标准旨在分离药物效应并确保患者安全，但这些标准常常排除了临床上多样化的SLE患者群体，引发了对研究结果外部有效性的担忧。其次，SLE对黑人和西班牙裔患者的影响尤为严重，这些人群通常承受更高的疾病负担和更严重的临床表现（如狼疮肾炎，LN），但在大多数临床试验中代表性不足。此外，美国的入组中心往往集中在有限的几个大都市地区，限制了非城市地区的参与。最后，试验的方法学质量可能影响其外部有效性，但此前尚未系统评估SLE临床试验方法学质量的变异情况及其与代表性的关联。因此，本研究旨在评估企业赞助的美国SLE疗法临床试验的方法学质量，并探讨其与人口统计学和地理代表性之间的关联。

研究方法概述

这是一项横断面研究。研究人员在美国临床试验注册平台ClinicalTrials.gov上筛选了截至2024年1月1日注册的企业赞助、至少有一个美国入组中心的SLE小分子或生物制剂临床试验，并进一步筛选出截至2026年1月1日已在同行评议期刊上发表结果的试验，最终获得51项独特试验出版物。研究人员从ClinicalTrials.gov和发表文献中提取了试验特征、参与者人口统计学和临床特征以及入组中心的地理分布信息。地理代表性通过国家卫生统计中心2023年城乡分类方案（URCS）对入组中心所在县进行城市化分类来评估。人口统计学代表性采用参与-患病率比（PPR）进行评估，将试验中各性别、种族和民族参与者的百分比与美国SLE人群的患病率估计值（来自疾病控制与预防中心（CDC）国家狼疮登记网络的荟萃分析）进行比较。试验方法学质量使用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具2（RoB 2）进行评估，涵盖随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果的选择五个领域。

研究结果

试验特征：共识别出51项试验，其中40项（78%）启动于2010年及以后，13项（25%）研究的疗法已获FDA批准用于SLE适应症。大多数试验（38/51, 75%）评估SLE疗法，其余评估LN疗法。所有试验均为随机对照试验，98%为双盲或更高程度的盲法设计。

入组参与者特征：总入组人数为18,466人，中位年龄39.1岁，女性占绝大多数（中位比例93%）。参与者以白人为主（中位比例61%），其次为亚裔（14%）、黑人（10%）和美国印第安人/阿拉斯加原住民（AIAN）（1%）。在报告种族的39项试验中，西班牙裔或拉丁裔参与者的中位比例为29%。

人口统计学代表性：女性在所有试验中均得到充分代表（中位PPR 1.03）。西班牙裔（中位PPR 1.37）、白人（中位PPR 1.03）和亚裔（中位PPR 2.40）参与者也得到充分代表。然而，黑人参与者显著代表性不足（中位PPR 0.32），仅有12%的试验实现了充分代表。按试验适应症分层分析显示，亚裔参与者在LN试验中的过度代表程度显著高于SLE试验（中位PPR 5.50 vs. 2.08, p=0.002），而白人参与者在LN试验中代表性不足（中位PPR 0.67 vs. 1.09, p<0.001）。

地理代表性：51项试验共报告5,316个入组中心，其中1,809个（34%）位于美国。所有试验均在美国至少一个大都市区设有入组中心，但近一半试验（23/51, 45%）位于小型或非都市区的美国入组中心比例低于5%。LN试验相比SLE试验，其入组中心在小型或非都市区的比例更低（31% vs. 63%），但差异未达到统计学显著性（p=0.06）。

试验方法学质量：在51项试验中，19项（37%）被归类为低偏倚风险，18项（35%）存在一定担忧，14项（27%）为高偏倚风险。导致偏倚风险的主要来源是随机化过程（35%存在一定担忧，8%高风险）和报告结果的选择（14%存在一定担忧，16%高风险）。大多数试验在偏离预期干预（92%低风险）、缺失结局数据（96%低风险）和结局测量适当性（100%低风险）方面被评为低风险。整体偏倚风险与人口统计学代表性或地理代表性之间未观察到统计学显著关联。

讨论与结论

本研究发现，尽管SLE临床试验的设计总体严谨，但参与者的代表性存在持续性差距，特别是黑人参与者的代表性严重不足，且入组中心高度集中于大都市区。这些差异在评估LN疗法的试验中最为突出，并且在已获FDA批准的疗法试验中同样存在。值得注意的是，试验的方法学质量（以偏倚风险评估）与人口统计学或地理代表性并无显著关联，这表明现有的试验评估框架侧重于内部有效性，而未能充分反映外部有效性。研究指出，仅依靠上市后研究和真实世界证据不足以弥补这些差距，需要多方合作努力，包括扩大入组标准、减少后勤和经济障碍、以及加强患者、倡导组织和社区的共同参与。结论强调，改善试验代表性需要多方面的方法，以确保新兴SLE疗法证据生成的适用性。