吗啡治疗期间快速起病的阿片类药物诱导神经毒性（OIN）：一例经阿片轮换逆转并在再暴露后复发的幻视和幻听病例报告

《American Journal of Hospice and Palliative Medicine》：Rapid-Onset Opioid-Induced Neurotoxicity During Morphine Therapy

　　

目的：阿片类药物治疗（opioid therapy）是癌症疼痛管理的核心，旨在提供有效镇痛的同时尽量减少神经毒性不良反应；然而，认知功能障碍（cognitive dysfunction）、谵妄（delirium）和幻觉（hallucinations）仍然是重要并发症。概要：阿片类药物诱导神经毒性（opioid-induced neurotoxicity, OIN）与较高阿片剂量、较差功能状态和较晚期疾病负担相关，并且常是谵妄的未被充分认识的原因。研究人员描述了一例在吗啡暴露后不久出现幻视和幻听的罕见病例，在阿片轮换（opioid rotation）后迅速可逆，并在再暴露（rechallenge）时复发。结论：本病例强化了吗啡暴露与幻觉之间的因果关联，并强调早期识别和阿片轮换在逆转阿片相关神经毒性中的重要性。

一、研究背景
慢性疼痛在美国影响的人数超过癌症、心脏病和糖尿病合计，许多患者依赖阿片类药物控制中重度疼痛。常见不良反应包括便秘、恶心、镇静、头晕和呼吸抑制，便秘最常见。阿片类药物诱导神经毒性（opioid-induced neurotoxicity, OIN；阿片治疗相关神经精神不良反应）和认知功能障碍是癌症患者接受阿片治疗时常见但常被低估的并发症。Lim et al.、de la Cruz et al.和Kurita et al.的研究显示，谵妄（delirium；急性注意与认知障碍）和认知损害与较高阿片剂量、年龄较大、较差功能状态和晚期疾病相关。然而，阿片暴露与神经精神症状尤其幻觉（hallucinations）起病之间的时间关系，以及阿片轮换（opioid rotation；更换阿片药物以减轻毒性并维持镇痛）后的症状缓解，仍未充分描述。因此，研究人员报告一例吗啡相关听、视幻觉，其特征为：吗啡暴露后快速起病；阿片轮换后快速可逆；再次暴露后复发。早期识别该模式可能避免不必要诊断评估，并支持及时阿片轮换。

二、研究概况与结论意义
研究人员报告一例晚期肉瘤患者，在吗啡治疗期间出现听、视幻觉，轮换至羟考酮后症状立即缓解，后因再次使用吗啡而复发，再次轮换至氢吗啡酮后24小时内缓解。该病例强化了吗啡暴露与幻觉之间的因果关联，并强调早期识别和阿片轮换在逆转阿片相关神经毒性中的重要性。

三、关键技术方法
本研究为单例病例报告，无样本队列来源。关键方法包括虚拟支持照护门诊评估、临床时间线回顾、将阿片剂量换算为吗啡等效日剂量（morphine equivalent daily dose, MEDD；用于比较不同阿片剂量）、使用纪念性谵妄评估量表（Memorial Delirium Assessment Scale, MDAS；谵妄评估工具）评分、实验室检查、头颅CT和脑MRI、计划但暂缓腰椎穿刺，以及Naranjo不良反应概率量表（Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale；药物不良反应因果评估工具）评分。治疗干预为阿片轮换至羟考酮和氢吗啡酮，并观察再暴露后的症状变化。

四、研究结果
（一）引言
原文指出，阿片治疗是癌症疼痛管理核心，但OIN和认知功能障碍常未被充分认识。既有研究显示谵妄和认知损害与高阿片剂量、老年、差功能状态和晚期疾病相关，但幻觉与阿片暴露的时间关系及轮换后缓解仍描述不足，该病例旨在补充这一空白。

（二）病例描述
患者30余岁，患晚期肉瘤，无既往精神病史，因持续性听幻觉和间歇性视幻觉到支持照护中心就诊。因就诊为虚拟方式，未能进行面对面神经系统查体，但医生记录患者警觉、定向，无肌阵挛。当时患者使用缓释吗啡30 mg每8小时，即释吗啡30 mg每4小时按需，约每日4次，MEDD为210 mg，已用约6个月。相关实验室仅轻度贫血，无其他异常；血清肌酐0.79 mg/dL，eGFR 101 mL/min/1.73 m²。因担心OIN，支持照护医生轮换为缓释羟考酮30 mg每12小时，即释羟考酮10 mg每4小时按需。但患者推迟缓释羟考酮，开始即释羟考酮10 mg约每日3次，MEDD 45 mg，幻觉立即缓解。

六周后，患者因急性幻觉和意识改变入院，表现嗜睡、混乱、不能适当回答问题。症状在吉西他滨/西罗莫司化疗后两天开始，化疗时患者警觉、定向。患者同时追求顺势疗法癌症治疗，并在就诊前4天开始伊维菌素24 mg每日和甲苯达唑每日（剂量未报告），入院时停用。无其他用药。值得注意的是，首次门诊出现幻觉时未使用这些药物。急诊时家属报告言语含糊、言语输出减少、无力加重和幻觉，无肌阵挛或癫痫。神经系统查体除构音障碍、对称性无力和轻度不平衡外无局灶体征。头颅CT和脑MRI均无脑血管意外证据。鉴于化疗后急性幻觉、嗜睡和意识改变，医疗团队广泛评估感染性脑炎和治疗相关脑病等替代病因。神经科会诊，经验性使用阿昔洛韦治疗可能的单纯疱疹病毒脑炎，并计划腰椎穿刺。其他考虑包括全身疾病相关急性谵妄、化疗相关神经毒性和新近顺势药物影响。但实验室、神经影像和神经系统检查未发现替代原因。实验室无白细胞增多、肾功能异常（肌酐0.59 mg/dL，eGFR 121 mL/min/1.73 m²）或电解质异常，氨正常。支持照护会诊时患者可在鼓励下遵循指令，承认有活动性幻觉，无头痛或颈痛；MDAS评分20，谵妄阳性。患者姐姐报告患者有恐怖视、听幻觉，并指出入院前1周患者用完羟考酮，重新服用此前被建议避免并丢弃的剩余吗啡。入院前两天患者服用缓释吗啡30 mg每日，MEDD 30。支持照护因担心OIN再次轮换为即释氢吗啡酮2 mg每4小时按需。幻觉在24小时内缓解。鉴于停吗啡后症状迅速缓解，神经科和支持照护团队认为总体临床过程最符合OIN，但晚期癌症谵妄的多因素性质使合并用药和医学共病贡献不能完全排除。腰椎穿刺推迟，阿昔洛韦停止。患者出院时使用缓释羟考酮，继续随访，幻觉未复发。

（三）讨论
讨论指出，该病例中吗啡暴露与症状之间可重复的时间关系、轮换后快速可逆及再暴露后复发，强烈支持吗啡特异性神经毒性，而非原发性精神障碍或其他医学病因所致谵妄。OIN缺乏标准化诊断标准，诊断依赖与阿片暴露的时间关系和系统排除替代原因；OIN常见但诊断不足，表现与其他情况重叠，常被归因于疼痛恶化或疾病进展。目前无诊断标准或治疗协议共识，阿片轮换和减量是最有前景的管理选择。Naranjo不良反应概率量表评分为7，提示可能为吗啡不良反应。第二次发作前有5天无阿片间期且无幻觉，恢复吗啡后才出现症状，支持吗啡最可能。

结构和代谢原因方面，急诊完整查体、头颅CT和脑MRI无异常、肾功能正常，使肾损害导致神经兴奋性代谢物蓄积的可能性较低。吉西他滨/西罗莫司可致后部可逆性脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES），但患者无头痛或视觉改变，MRI无异常，且PRES不会因停用或轮换阿片24小时内缓解。伊维菌素通常由p-糖蛋白和血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）排除于中枢神经系统（central nervous system, CNS），极罕见高剂量或屏障受损时过度激活GABA_A受体致CNS抑制；患者无相应表现，其剂量虽超过标准单次剂量，但健康成人高至10倍剂量研究无CNS毒性证据。甲苯达唑生物利用度低，脑病非已知不良反应。最重要的是首次幻觉时未用这些药，两药在无阿片间期开始且无幻觉，恢复吗啡后幻觉出现。

机制方面，吗啡和氢吗啡酮代谢为神经兴奋性代谢物，如吗啡-3-葡萄糖醛酸苷（morphine-3-glucuronide, M3G）和氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸苷（hydromorphone-3-glucuronide, H3G），蓄积可致异常性疼痛、肌阵挛和癫痫，轮换可消除原药代谢物。但本患者无肾功能障碍且稳定用药数月，代谢物蓄积单独解释困难。Wojtasik-Bakalarz et al.综述认为阿片诱导幻觉主要源于多巴胺能失调和直接阿片神经毒性；阿片激活腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）受体，抑制GABA中间神经元，增加多巴胺活性。吗啡、氢吗啡酮和pethidine（meperidine）等可能直接神经毒性。幻觉常在阿片开始或加量后数天发生，与血浆浓度相关，减量、轮换或药物消除后缓解。OIN多因素，药代动力学和药效学变异，包括μ-阿片受体表达和功能差异，影响易感性；尚无验证的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）预测认知功能障碍。阿片轮换受姑息治疗文献支持，Maddocks et al.前瞻性试验显示高达25%临终关怀患者用吗啡发生急性谵妄，转为羟考酮或芬太尼后改善，皮下羟考酮改善精神状态并减少恶心呕吐，维持镇痛。本例吗啡和羟考酮治疗时MEDD相当，支持药物特异性而非纯剂量依赖机制。当代文献强调晚期癌症神经认知症状多因素，需评估感染、代谢、药物毒性、器官障碍、CNS疾病和癌症进展；近期OIN综述指出其无标准化诊断标准，表现含谵妄、幻觉、嗜睡和肌阵挛，患病率6.4%至38%，阿片轮换和减量最受支持。该患者广泛评估后停药和轮换完全缓解，支持OIN最可能，但其他因素不能完全排除。总体，OIN反映生物学异质性和患者脆弱性，而非不适当处方；临床医生在阿片治疗期间出现幻觉或谵妄应高度怀疑OIN并及时轮换，以减少症状负担、预防严重神经认知并发症并维持生活质量。

五、结论翻译
本病例强化了吗啡暴露与幻觉之间的因果关联，并强调早期识别和阿片轮换在逆转阿片相关神经毒性中的重要性。