Icotrokinra靶向口服肽治疗中重度斑块状银屑病伴自报银屑病关节炎患者：III期ICONIC-LEAD、ICONIC-ADVANCE 1和ICONIC-ADVANCE 2试验16周汇总分析

《Journal of Psoriasis and Psoriatic Arthritis》：Icotrokinra, a Targeted Oral Peptide, in Participants With Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis and Self-Reported Psoriatic Arthritis: Results From a Pooled Analysis of the Phase 3 ICONIC-LEAD, ICONIC-ADVANCE 1, and ICONIC-ADVANCE 2 Trials

　　

背景：Icotrokinra是一种靶向口服肽，可精确阻断白细胞介素-23（interleukin-23, IL-23）受体，已获批用于治疗成人及儿童（≥12岁，≥40 kg）中重度斑块状银屑病（plaque psoriasis, PsO）患者。目的：在III期研究参与者中，评估具有中重度斑块状PsO且自报有银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）病史（PsO+PsA）亚组至第16周（Week [W] 16）的PsA特异性结局。方法：事后分析汇集了ICONIC-LEAD和ICONIC-ADVANCE 1及2研究中，随机接受每日一次icotrokinra 200 mg或安慰剂至W16的PsO+PsA参与者数据。PsA特异性结局包括PsA疾病活动度患者总体评估（Patient’s Global Assessment, PtGA）和PsA疼痛患者评估（Patient’s Assessment of PsA Pain）相对基线的平均变化及≥50%改善，以及改良甲银屑病严重程度指数（modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI）相对基线的百分比变化。P值为名义值。结果：分析纳入216例参与者（149例icotrokinra，67例安慰剂）。第8周时，与安慰剂相比，icotrokinra治疗参与者在PsA疾病活动度PtGA（?18.5 vs ?4.8；P < 0.001）和PsA疼痛（?17.1 vs ?4.6；P < 0.001）方面报告更大改善，且改善持续至W16（?19.2 vs ?0.8；P < 0.001；?19.5 vs ?7.8；P = 0.003）。第16周时，icotrokinra治疗组较安慰剂组有更高比例参与者达到PsA疾病活动度PtGA（47.0% vs 10.7%；P < 0.001）和PsA疼痛（45.5% vs 16.1%；P < 0.001）≥50%改善。第16周时，icotrokinra使mNAPSI改善41.6%（安慰剂组恶化118.6%；P < 0.001）。Icotrokinra与安慰剂的不良事件（adverse events, AEs）发生率相似。结论：在PsO+PsA参与者中，icotrokinra至W16表现出参与者在PsA活动度和PsA疼痛以及甲银屑病方面的早期、实质性改善，并具有良好安全性特征。

斑块状银屑病（plaque psoriasis, PsO）和银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）是常见、慢性、免疫介导炎症性疾病，共同构成银屑病疾病。约30%的PsO患者共存PsA。PsA可在PsO发病数年后出现，累及外周滑膜炎、附着点炎、指趾炎、甲和皮肤以及中轴疾病，随时间增加不可逆关节损伤风险。关节疼痛、肿胀和僵硬可损害身体功能与日常活动，与PsO并存可降低健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）。白细胞介素-23（interleukin-23, IL-23）介导信号在PsO和PsA炎症中起关键作用，靶向IL-23的生物制剂在皮肤、甲和关节域显示稳健治疗获益。目前所有获批IL-23靶向生物制剂均为皮下给药，对针头恐惧或偏好口服治疗的患者存在未满足需求。Icotrokinra是一种靶向口服肽，高特异性阻断IL-23受体，从而抑制IL-23通路信号。它是首个该机制口服疗法获美国FDA批准用于成人及儿童（≥12岁，≥40 kg）中重度斑块PsO，并正在平行III期研究评估治疗活动性PsA及II/III期研究评估炎症性肠病。在III期双盲随机安慰剂对照ICONIC-LEAD（NCT06095115）、ICONIC-ADVANCE 1（NCT06143878）和ICONIC-ADVANCE 2（NCT06220604）中，icotrokinra在第16周（Week [W] 16）皮肤清除率显著高于安慰剂，安全性类似；ADVANCE 1和2中第16和24周优于deucravacitinib。这些试验纳入自报PsA病史者，提供评估机会。研究人员开展事后汇总分析，评估PsO+PsA参与者至W16的PsA和PsO相关结局、HRQoL和不良事件（adverse events, AEs）。结论显示icotrokinra在参与者报告的PsA活动和疼痛及甲银屑病方面早期、实质改善，安全性良好，支持其作为活动性PsA靶向口服治疗选择的潜力。

关键技术方法（不超过250字）：该研究为事后汇总分析，样本来自三项正在进行的全球III期随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验：ICONIC-LEAD、ICONIC-ADVANCE 1和ICONIC-ADVANCE 2；纳入中重度斑块PsO且自报PsA病史的成人及青少年参与者。参与者按2:1或4:1随机接受每日一次口服icotrokinra 200 mg或安慰剂至W16；ADVANCE 1和2另设deucravacitinib对照至W24。分析聚焦三项试验共同的16周安慰剂对照期。评估PtGA PsA疾病活动、PsA疼痛、mNAPSI、IGA、PASI、高影响部位评估、PSSD、GenPs-SFQ、DLQI及AEs。连续变量采用混合效应重复测量模型，二分类变量采用Miettinen-Nurminen法，P值为名义值，安全性描述性总结。

研究结果：
基线特征：汇总1555例中216例自报PsA，占13.9%；icotrokinra 149例，安慰剂67例。至W16，icotrokinra组7例（4.7%）停药，安慰剂组9例（13.4%）停药，最常见停药原因为AEs。基线特征总体相似：平均年龄49.5岁，61.6%为男性，78.7%为白人；PsO病程平均19.5年，PASI平均19.8，受影响体表面积平均25.2%；PtGA PsA疾病活动平均48.6，PsA疼痛平均50.5；mNAPSI平均21.2；DLQI平均13.6；80.1%有既往系统治疗史，45.8%有既往生物制剂治疗史。通过汇总基线描述得出两组总体相近。
银屑病关节炎特异性参与者报告结局：通过PtGA和PsA疼痛评估，W8时icotrokinra优于安慰剂，PtGA变化?18.5 vs ?4.8，P < 0.001；PsA疼痛变化?17.1 vs ?4.6，P < 0.001；W16持续改善，PtGA变化?19.2 vs ?0.8，P < 0.001；PsA疼痛变化?19.5 vs ?7.8，P = 0.003；≥50%改善比例分别为PtGA 47.0% vs 10.7%、PsA疼痛45.5% vs 16.1%，均P < 0.001。结论为早期且持续改善。
银屑病结局：
总体银屑病：W16时，icotrokinra组较安慰剂组更多达到IGA 0/1（56.5% vs 10.6%）、PASI 90（45.6% vs 3.0%）、IGA 0（27.9% vs 0%）和PASI 100（25.2% vs 0%），均P < 0.001。PSSD瘙痒临床有意义改善为53.7% vs 12.2%，PSSD症状评分为0为13.3% vs 1.7%，P = 0.008。通过IGA、PASI和PSSD评估得出总体皮肤清除和症状改善。
高影响部位银屑病：在基线mNAPSI >0者中，icotrokinra组W16 mNAPSI最小二乘均值百分比变化为?41.6，安慰剂组为+118.6，P < 0.001。f-PGA ≥2者中，f-PGA 0/1为46.9% vs 9.5%，P = 0.005；f-PGA 0为18.8% vs 9.5%，P = 0.827。ss-IGA ≥2者中，ss-IGA 0/1为69.0% vs 12.5%，ss-IGA 0为52.4% vs 5.4%，均P < 0.001。sPGA-G ≥2者中，sPGA-G 0/1为70.0% vs 25.0%，sPGA-G 0为63.3% vs 20.8%，均P < 0.001。GenPs-SFQ Item 2 0/1为59.4% vs 25.0%，P = 0.046。hf-PGA ≥2者中，hf-PGA 0/1为66.2% vs 25.9%，hf-PGA 0为58.8% vs 18.5%，均P < 0.001。通过各高影响部位评估得出多部位清除。
健康相关生活质量：在DLQI >1者中，W16时icotrokinra组47.3%达到DLQI 0/1，安慰剂组为11.1%，P < 0.001。通过DLQI评估得出HRQoL改善。
不良事件：至W16，AEs发生率在icotrokinra组为49.3%（73/148），安慰剂组为50.7%（34/67）；感染为18.9% vs 25.4%；最常见感染为上呼吸道感染（4.7% vs 3.0%）；胃肠AEs为8.1% vs 6.0%。通过安全性描述得出与安慰剂相当。

讨论部分总结：该汇总分析扩展了ICONIC-LEAD和ICONIC-ADVANCE 1及2研究结果，提供初步证据表明icotrokinra可在中重度斑块PsO且自报PsA病史的成人和青少年中，早期且实质改善PsA特异性症状。PsA管理需覆盖皮肤、外周和中轴关节、附着点炎、指趾炎及甲等多域。PtGA PsA疾病活动和PsA疼痛≥50%改善是美国风湿病学会50%缓解标准（American College of Rheumatology 50%, ACR50）的两个组成部分，支持这些参与者报告改善的临床相关性。甲银屑病与PsA发生风险增加和不良结局相关，治疗较顽固，并显著影响HRQoL；W16时mNAPSI显著降低，f-PGA显示近半数基线甲受累者达到清晰或最小，考虑甲生长缓慢及其对PsA的预测作用，这些发现重要。PsO+PsA患者常较单纯PsO患者皮肤清除反应降低且残留疾病负担显著；高影响部位PsO难治，可致残并影响HRQoL。本亚组中，icotrokinra显示总体和高影响部位皮肤清除、PsO症状缓解（包括瘙痒）以及HRQoL改善，与总体PsO研究人群一致。参与者保留率与总体PsO研究人群相似，基线特征与专门PsA试验一致，提示获益可能适用于更广PsA人群，但仍需专门试验确认。至W16安全性发现与总体PsO试验人群及其他icotrokinra研究一致，AEs发生率与安慰剂相当，未出现新安全性信号。局限包括依赖自报PsA病史而非银屑病关节炎分类标准（Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR）正式分类，使用参与者报告结局（participant-reported outcomes, PROs）评估PsA疾病活动，可能因可见皮肤反应导致潜在揭盲，且16周仅反映早期治疗效应。正在进行的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究将在生物制剂初治和经治活动性PsA参与者中进一步提供疗效和安全性信息。
研究结论翻译：通过16周，来自ICONIC-LEAD、ICONIC-ADVANCE 1和ICONIC-ADVANCE 2的汇总数据表明，接受icotrokinra治疗的中重度斑块PsO且自报有PsA病史的成人和青少年，在PsA疾病活动度PtGA和PsA疼痛方面出现早期且实质性改善，并伴甲疾病显著改善。与总体斑块PsO研究人群观察到的结局一致，该队列显示高比例的总体和高影响部位皮肤清除以及HRQoL提高，至W16安全性特征与安慰剂相当。结合既往证据，这些发现支持icotrokinra作为活动性PsA靶向口服治疗选择的潜力。