血清阴性系统性红斑狼疮暴发性发作合并Ⅳ/Ⅴ型狼疮性肾炎及多系统受累：一例病例报告

《Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports》：Fulminant Seronegative Systemic Lupus Erythematosus With Class IV/V Lupus Nephritis and Multisystem Involvement

　　

血清阴性系统性红斑狼疮（seronegative systemic lupus erythematosus, SLE）在诊断上构成挑战，尤其是当患者在传统血清学检测阴性时仍出现危及器官的疾病。研究人员报告了一例暴发性病例：一名24岁女性，患有先天性房室（atrioventricular, AV）传导阻滞、慢性全血细胞减少、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）及病态肥胖，表现为进行性全身性水肿、呼吸困难、头晕和咳嗽。实验室检查显示严重全血细胞减少、肾病范围蛋白尿11–13 g/天（参考范围：0–150 mg/24小时）及急性肾损伤。肾活检证实为Ⅳ型增殖性和Ⅴ型膜性狼疮性肾炎（lupus nephritis），尽管抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA）、抗双链DNA（anti–double-stranded DNA, anti-dsDNA）抗体、抗史密斯（anti-Smith, anti-Sm）抗体、抗干燥综合征相关抗原A（anti–Sj?gren’s-syndrome–related antigen A, SSA）及抗原B（antigen B, SSB）抗体均为阴性，补体水平正常。24小时内，患者出现低氧血症、血红蛋白下降及右肾包膜下血肿。超声心动图显示扩张型心肌病、伴瓣膜赘生物的严重主动脉瓣关闭不全，以及疑似起搏诱导性心肌病，进展为需要正性肌力药物支持的心源性休克。患者出现坏死性皮肤黏膜病变、血管炎性紫癜、继发于艰难梭菌（Clostridioides difficile, C. difficile）的假膜性结肠炎及微血管病性溶血。尽管接受大剂量糖皮质激素和霉酚酸酯治疗，病情仍持续恶化，需转院接受血浆置换和利妥昔单抗治疗。血清阴性SLE约占SLE病例的5%，常与严重的多系统受累相关。血清阴性可能反映低抗体滴度、免疫复合物隔离或检测方法变异。本病例强调，血清学阴性不能排除SLE，通过临床怀疑和组织活检进行早期识别至关重要。积极的免疫抑制治疗和多学科协作对于处理暴发性血清阴性狼疮伴严重肾炎、血管病变及全身并发症至关重要。

论文解读：血清阴性系统性红斑狼疮暴发性发作合并Ⅳ/Ⅴ型狼疮性肾炎及多系统受累

一、研究背景与问题

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种以自身抗体产生和免疫复合物沉积为特征的多系统自身免疫性疾病。传统上，抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA）检测具有高度敏感性，被视为SLE分类诊断的核心标准之一，例如2019年EULAR/ACR标准即将其列为必备条目。然而，约5%的SLE患者在整个病程中持续呈现血清学阴性，即所谓的血清阴性SLE（seronegative SLE）。此类患者尽管缺乏典型的血清学标志物，仍可表现出典型的临床和组织病理学特征，包括狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）、心肺受累、血管病变及血液学异常。血清阴性狼疮性肾炎的诊断尤为困难，往往需要依赖肾活检显示“满堂亮”（full-house）免疫荧光模式及相容的组织病理学改变才能确立诊断。

本病例报告的临床意义在于，血清阴性SLE可能以暴发性、危及生命的多系统受累形式呈现，而延误诊断可导致不可逆的器官损伤。因此，提高对血清阴性SLE的认识，强调临床怀疑与组织活检在诊断中的核心地位，对于改善患者预后至关重要。

二、研究内容与结论

研究人员报告了一例24岁女性患者的暴发性血清阴性SLE病例。患者具有先天性房室传导阻滞（继发于母体干燥综合征）、起搏器植入史、慢性全血细胞减少、4期慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）及病态肥胖等复杂基础疾病。入院前约2个月，患者已因慢性肾脏病急性加重接受肾病科评估，表现为血肌酐升高、显著蛋白尿、镜下血尿及炎症标志物升高，提示存在慢性内在性肾脏病变。血液学评估亦提示持续性贫血和血小板减少，自身免疫和血液学检查已启动。

本次入院时，患者表现为进行性全身性水肿、呼吸困难、头晕和干咳，病程4周。实验室检查显示严重全血细胞减少、肾病范围蛋白尿（11–13 g/24小时）及急性肾损伤。肾活检证实为免疫复合物介导的增殖性肾小球肾炎伴膜性特征，高度提示狼疮性肾炎。光镜显示弥漫性毛细血管内细胞增多，伴透明沉积物（“wire loops”和透明血栓）及节段性双轨征；约30%的皮质可见中度间质纤维化和肾小管萎缩。免疫荧光（因缺乏新鲜组织而在石蜡包埋组织上进行）显示IgG（3+）、IgM（3+）、C3（2+）、C1q（2+）及较弱IgA（1+）的弥漫性全球系膜和毛细血管袢沉积，κ和λ轻链染色均等，呈“满堂亮”模式。外周血涂片见裂红细胞（schistocytes）。然而，包括ANA、anti-dsDNA、anti-Sm、SSA/SSB、ANCA及补体在内的血清学检测均为阴性。

住院期间，患者病情急剧恶化。肾活检后24小时内出现呼吸困难、低氧血症和血红蛋白显著下降，CT证实右肾包膜下血肿。随后出现坏死性皮肤黏膜病变（唇部黑色焦痂）、出血性大疱和血管炎性紫癜，以及艰难梭菌相关假膜性结肠炎。超声心动图显示严重慢性主动脉瓣关闭不全、射血分数降低（30–35%），符合多因素心肌病表现，可能涉及慢性瓣膜病和起搏诱导性心脏不同步。患者进展为心源性休克，需要正性肌力药物支持和积极利尿。

治疗方面，患者接受大剂量糖皮质激素和霉酚酸酯治疗。因皮肤溃疡和开放创面疑似蜂窝织炎，初始给予万古霉素和头孢吡肟经验性抗感染治疗，但感染科会诊后因缺乏临床和微生物学感染证据而停用。尽管积极治疗，肾功能和血流动力学仍持续恶化，需转院接受血浆置换和利妥昔单抗治疗。在三级转诊中心，患者接受利妥昔单抗、霉酚酸酯和羟氯喹联合免疫抑制治疗，但最终因严重铜绿假单胞菌败血症和多器官功能衰竭而死亡。

三、关键技术方法

本研究为单例病例报告。主要技术方法包括：肾活检组织病理学检查（光镜、免疫荧光），采用石蜡包埋组织进行免疫荧光检测；血清学检测采用标准商业平台（LabCorp）的自动化免疫分析（ELISA、化学发光免疫分析及多重微球法）；24小时尿蛋白定量；外周血涂片检查；超声心动图；CT影像学检查；以及艰难梭菌相关结肠炎的结肠镜确诊。患者样本来源为单个临床病例，无队列来源。

四、研究结果

（一）初始表现与既往病史

患者为20余岁女性，患有先天性房室传导阻滞（继发于母体干燥综合征）、起搏器植入史、慢性全血细胞减少、4期CKD及病态肥胖，表现为4周进行性全身性水肿、呼吸困难、头晕和干咳。起搏器病史包括2001年出生时单腔心外膜起搏器植入、2005年增加心外膜心房导线、2011年因导线断裂更换心外膜右心室导线，以及2018年更换起搏器发生器。入院前约2个月，患者已因慢性肾脏病急性加重接受评估，血肌酐2.86 mg/dL，存在显著蛋白尿、镜下血尿和炎症标志物升高，支持慢性内在性肾脏病变。

（二）诊断性检查

实验室检查显示WBC 4.0 K/μL、血红蛋白7.6 g/dL、血小板51 K/μL、肌酐3 mg/dL、BUN 54 mg/dL，尿常规示蛋白4+、血3+，24小时尿蛋白11–13 g。胸部X线无异常。双下肢静脉超声显示右股总静脉部分血栓，但静脉造影未见急性深静脉血栓，考虑为慢性闭塞伴盆腔静脉侧支形成。肺通气灌注扫描排除肺栓塞。肾活检证实免疫复合物介导的增殖性肾小球肾炎伴膜性特征，符合狼疮性肾炎。免疫荧光呈“满堂亮”模式。外周血涂片见裂红细胞。血清学检测（ANA、anti-dsDNA、anti-Sm、SSA/SSB、ANCA、补体）均阴性。凝血功能基本正常，肝炎和HIV相关检测阴性（HIV未检测），血培养持续阴性。

（三）住院经过

肾活检后24小时内出现呼吸困难、低氧血症和血红蛋白下降，CT示右肾包膜下血肿。住院期间出现进行性坏死性皮肤黏膜病变（唇部黑色焦痂）、出血性大疱和血管炎性紫癜，以及艰难梭菌相关假膜性结肠炎（结肠镜确诊）。超声心动图显示严重慢性主动脉瓣关闭不全、射血分数30–35%，符合多因素心肌病。患者进展为心源性休克，需正性肌力药物支持。

（四）治疗与结局

患者接受大剂量糖皮质激素和霉酚酸酯治疗。因疑似感染给予经验性万古霉素和头孢吡肟，后经感染科会诊停用。尽管积极治疗，病情仍恶化，转院接受血浆置换和利妥昔单抗。在三级中心接受利妥昔单抗、霉酚酸酯和羟氯喹治疗，但最终因铜绿假单胞菌败血症和多器官衰竭死亡。

五、讨论与结论

讨论部分指出，血清阴性SLE约占SLE病例的5%，常与不成比例的严重多系统受累相关。血清阴性可能源于低抗体滴度、免疫复合物隔离或检测方法敏感性差异。研究人员还考虑了血清学检测中的前带效应（prozone effect），即高浓度抗体干扰抗原-抗体晶格形成导致假阴性结果，可通过适当稀释血清和重复检测来避免。本病例采用的商业检测平台（LabCorp）虽广泛使用，但仍存在敏感性变异和潜在干扰。

结论部分强调，SLE可在无阳性血清学标志物的情况下暴发性呈现，表现为增殖性狼疮性肾炎（Ⅳ/Ⅴ型）、坏死性血管病变、心源性休克和血液学并发症。增殖性狼疮性肾炎具有快速肾功能恶化的高风险，需要早期积极免疫抑制治疗；严重狼疮相关血管病变可模拟感染或皮肤病学表现，反映灾难性免疫介导的内皮损伤。本病例强调，当临床特征强烈提示SLE时，血清学阴性不应排除诊断。通过临床怀疑和组织活检进行早期识别，结合多学科管理和及时积极的免疫抑制治疗，对于改善暴发性血清阴性狼疮的预后至关重要。