AD-MTGraphDTI：基于多模态图深度学习的阿尔茨海默病多靶点药物-靶点相互作用预测框架

《IEEE Access》：AD-MTGraphDTI: Multi-Target Drug-Target Interaction Prediction for Alzheimer’s Disease

　　阿尔茨海默病是一种多因素神经退行性疾病，其病理过程涉及多个相互作用的蛋白质系统，这促使研究者对能够针对多个靶点起作用的化合物进行计算优先级排序。我们提出了AD-MTGraphDTI，这是一个多模态框架，将多靶点药物-靶点相互作用预测表述为针对六个阿尔茨海默病相关蛋白——乙酰胆碱酯酶（AChE）、丁酰胆碱酯酶（BuChE）、β-分泌酶1（BACE1）、单胺氧化酶B（MAO-B）、糖原合酶激酶-3β（GSK3B）和环氧合酶-2（COX-2）——的固定面板进行的耦合二元活性分类。每个化合物通过一个边感知的分子图和一个指纹/描述子向量进行编码，并通过凸分支注意力机制进行组合；而每个靶点则通过一个残基令牌序列和一个从序列衍生的描述子进行表示。原子令牌和残基令牌通过掩码双向交叉注意力进行交互，融合后的表示由一个共享分类器进行读出，该分类器配备了一个逐靶点辅助头，并在标签平滑焦点损失下进行训练。该模型在27,369个经过人工筛选的人类ChEMBL IC50化合物-靶点对上开发，采用泄漏控制的Bemis-Murcko骨架划分方法。在保留测试集上，该模型达到了0.901的AUROC和0.918的AUPRC，超过了在相同协议下复现的四个深度学习基线模型。温度缩放后概率校准良好（期望校准误差[ECE] = 0.026），拒绝不确定预测可将选择性准确率提升至50%覆盖率下的0.934-0.941。留一靶点外评估表明，面板内性能无法迁移到未见过的靶点，其中GSK3B和COX-2接近随机水平；而严格的骨架不相交外部BACE1评估则保留了中等程度的区分能力（AUROC = 0.761；AUPRC = 0.564），但校准性能下降（ECE = 0.320）。因此，AD-MTGraphDTI执行的是活性分类而非亲和力回归，且不对临床疗效或零样本靶点能力作出声明。