一种长效纳曲酮植入物（iSTEP-N）用于阿片类药物使用障碍

《Journal of Addiction Medicine》：A Long-acting Naltrexone Implant (iSTEP-N) for Opioid Use Disorder

　　

## 目标

iSTEP-N 是一种新颖的可生物吸收皮下植入物，设计用于在单次操作后持续释放纳曲酮6至12个月，以提高治疗依从性。本研究是首次人体研究，旨在评估 iSTEP-N 的安全性和药代动力学特征。

## 方法

这是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量试验。16名健康成人（10名女性和6名男性）被分配接受1个植入物（4.8克纳曲酮）、2个植入物（9.6克纳曲酮）或安慰剂植入物。参与者随访12周，此后根据法规要求移除植入物。在整个研究过程中评估血浆纳曲酮浓度和安全性结局。

## 结果

所有参与者均完成了研究。9.6克组在最大血药浓度出现时间（10小时）至研究结束（12周）期间，维持平均血浆纳曲酮浓度在阿片受体阻断阈值2.0 ng/mL以上；在此期间，均值未降至2.8 ng/mL以下。4.8克组在治疗第6周前维持纳曲酮的治疗水平，此后降至阈值以下。在两个剂量组中，根据血浆暴露量和估计清除率计算，12周内约22%的植入物药物含量被释放，表明具有延长覆盖时间的潜力。在9.6克组中，6名参与者中有3名（50%）出现浆液肿，且无需干预即自行消退。未发生严重不良事件。

## 结论

在9.6克剂量下，iSTEP-N 提供了持续12周的治疗性纳曲酮暴露，且具有良好的安全性特征，同时仅释放了其药物含量不到四分之一。后续研究将评估长期使用中暴露量、安全性和在阿片类物质使用障碍人群中的临床可行性。

阿片类药物危机代表着我们这个时代最重大的公共卫生挑战之一。2022年，美国有82,136人死于阿片类药物相关原因，是1999年8,050例死亡人数的10倍。2?2?年，死亡人数下降至48,422人，但依然高得令人不能接受，过量的阿片类药物仍然是18至44岁美国人的首位死因。目前，阿片类药物使用障碍治疗药物（MOUD）受到两个关键因素的制约：利用率低（继发于监管限制、保险覆盖和社会污名）3以及依从性差。不幸的是，在900万名美国受益人群中，仅有25%获得了推荐药物治疗。?在接受MOUD的阿片类药物使用障碍人群中，约74%使用阿片受体激动剂（丁丙诺啡或美沙酮），而26%使用拮抗剂（纳曲酮）。?除了利用率低之外，激动剂和拮抗剂治疗都存在严重的依从性问题。

## 背景

阿片类药物危机代表着我们这个时代最重大的公共卫生挑战之一。2022年，美国有82,136人死于阿片类药物相关原因，是1999年8,050例死亡人数的10倍。1 2024年，死亡人数下降至48,422人，但依然高得令人不能接受，过量使用阿片类药物仍然是18至44岁美国人的首位死因。2 目前，阿片类药物使用障碍治疗药物（MOUD）受到两个关键因素的制约：利用率低（继发于监管限制、保险覆盖和社会污名）3以及依从性差。不幸的是，在900万名美国受益人群中，仅有25%获得了推荐药物治疗。?在接受MOUD的25%阿片类药物使用障碍人群中，约74%使用阿片受体激动剂（丁丙诺啡或美沙酮），而26%使用拮抗剂（纳曲酮）。?除了利用率低之外，激动剂和拮抗剂治疗都存在严重的依从性问题。

激动剂治疗的依从性受到多种因素的影响。有些人不信任激动剂治疗，认为这是用一种成瘾物质替代另一种；其他人不喜欢其可能引起的认知和情感副作用；还有人因围绕这些治疗的污名而望而却步。??? 丁丙诺啡的依从性因剂型、给药方案和治疗场所的不同而差异很大。虽然真实世界研究报告每日口服丁丙诺啡的6个月依从率为27%，但其他研究表明存在一定的保留率，大约40%至50%的患者在6个月时仍在接受治疗，特别是在结构化初级保健或高剂量方案中。??12 长效注射剂型可能改善治疗保留率，但仍被利用不足。13

拮抗剂治疗的依从性也面临若干挑战。长效缓释肌内注射纳曲酮（XR-纳曲酮，每4周380 mg）于2010年获批，因为在3期试验中显示与安慰剂相比，可减少阿片类药物使用障碍患者的复发。1? 不幸的是，向XR-纳曲酮诱导过渡受到启动前需要7至14天无阿片类间隔期（以避免诱发戒断症状）的限制。1? 此外，XR-纳曲酮注册试验中报告的已属温和的6个月依从率36%，在真实世界实践中并未得到复制，实际依从率仅降至约10%。1? 依从性差的原因有多个。首先，每月肌内注射引起的注射部位疼痛和焦虑可能降低患者继续治疗的意愿。此外，XR-纳曲酮在给药间隔末期的血浆浓度下降（第21至28天低于2.0 ng/mL）1?可能使患者处于阿片受体阻断不充分的状态，增加对渴求、复发和过量的易感性。

由于每月使用纳曲酮存在的问题，澳大利亚、俄罗斯和美国已使用了几种长效皮下纳曲酮植入物配方。这些系统（例如O'Neil、Prodetoxone、Wedgewood）通常由压缩的纳曲酮片剂或丸剂组成，嵌入硬脂酸镁或聚合物基质中，植入皮下组织。1?'1? 虽然临床试验和观察性研究表明这些植入物可持续数月的治疗性纳曲酮浓度，2?但它们通常是在未经批准或同情使用途径下使用的，并未经过已批准药物和器械所需的法规评估。1? 临床经验也揭示了一些局限性，包括药代动力学可变性以及严重并发症，如伤口感染、脓肿、坏死和伤口裂开。1?'21'22 因此，这些植入系统虽然证明了长效阿片受体拮抗剂递送的概念验证，但也强调了迫切需要严格评估的、在标准化条件下制造的、具有可预测释放曲线的可生物吸收配方，并按照既定的FDA法规路径开发。

为解决这些局限性——包括依从性挑战、安全性问题以及缺乏在监管监督下开发的严格评估的可生物吸收长效配方——我们开发了 iSTEP-N，这是一种可植入的、皮下的、可调的、缓释的、完全可生物吸收的、聚合物器械，设计用于在单次给药后持续释放纳曲酮6至12个月。在此，我们报告了首次人体1期临床试验的结果，评估了 iSTEP-N 在3个月内的药代动力学（PK）和安全性。

## 方法

### 研究设计

这是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量研究，在两个连续队列的健康志愿者中进行。

### 参与者

年龄18至55岁的健康男性和女性，如基于病史、体格检查、生命体征、12导联心电图（ECG）和临床实验室检查确认总体健康状况良好，则有资格参与。体重指数（BMI）要求为18至32 kg/m2，最低体重为50 kg。肝功能检查（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白、γ-谷氨酰转移酶）、肾功能检查（肌酐、血尿素氮）和网织红细胞计数要求均在正常范围25%以内。

主要排除标准包括：体格检查、心电图或实验室检查中存在临床显著异常；根据DSM-5定义的存在或既往有阿片类药物使用障碍或酒精使用障碍；尿液药物筛查（苯丙胺类、巴比妥类、苯二氮卓类、可卡因、阿片类、大麻素类、苯环利定、二氢埃托啡、美沙酮）阳性或呼气酒精检测阳性；通过纳洛酮挑战试验确定的阿片类药物生理依赖；通过哥伦比亚自杀严重程度评估量表（CSSR）评估的自杀风险升高或汉密尔顿抑郁量表-17评分>10；以及已知的对纳曲酮或聚合物赋形剂的超敏反应。有生育能力的女性要求在给药前妊娠试验阴性，并在整个研究期间使用有效的避孕措施。

### 干预措施

#### iSTEP-N

受试产品 iSTEP-N 是一种固体、可生物吸收的、缓释皮下植入物，配制成聚合物基质，其中纳曲酮碱分散在两种可生物吸收聚合物的专有混合物中。物理上，每个 iSTEP-N 是一个不对称盘状物，尺寸为4.0×5.6×0.56 cm，边缘呈圆弧形。每个植入物中纳曲酮的载药量为重量的40%，这意味着每个10 mL的 iSTEP-N 含有4.8克纳曲酮。

#### 治疗

参与者接受单次腹壁皮下注射单个含4.8克纳曲酮的 iSTEP-N（剂量水平1）或两个共含9.6克纳曲酮的 iSTEP-N（剂量水平2），或匹配的安慰剂植入物，均由外科医生放置在腹部左上象限（每队列比例为6:2）的皮下脂肪层深面。每6名受试者为每组的队列规模是早期探索性药代动力学研究的标准规模。活性植入物和安慰剂植入物在外观上因是否存在纳曲酮而略有不同，尽管两者均包装在相同的无菌容器中，并仅标记由未破盲药房人员保管的盲法治疗代码。所有其他工作人员在整个研究过程中对治疗分配保持盲态。植入物在局部麻醉和清醒镇静下放置，在短暂住院期间（第-1天至第3天）进行，期间在给药后最长72小时内收集连续PK样本。

参与者作为门诊患者随访至第12周，每周就诊进行安全性监测和PK采样。尽管 iSTEP-N 设计为完全可生物吸收，但由于首次人体研究的监管批准基于12周的临床前安全性数据，植入物在第12周被移除。移除期间，记录周围包膜和组织的状况，并在植入物取出后继续采集PK样本96小时。

### 临床评估

#### 药代动力学程序

**样本采集：** 根据方案定义的PK时间表采集静脉血样，测定血浆纳曲酮和6β-纳曲醇浓度：植入前；以及植入后1、3、6、12、24、48和72小时，第7天和第10天，以及第2、3、4、5、6、7、8、9、10和11周。取出植入物前（即植入后第12周）也采集血样测定血浆浓度；取出后1、3、6、12、24、48、72和96小时也采集血样，以评估植入物移除后药物从循环中清除的速度。

样本采集至预冷的K?-EDTA管中，立即置于湿冰上，并在采集后30分钟内于4°C以约1500 g离心10分钟。血浆分装至预标记的冷冻管中，储存在≤-70°C直至干冰运输至Aliri Bioanalysis, Inc.（马萨诸塞州哈德森）进行LC-MS/MS分析。

**生物分析：** 使用经验证的液相色谱-串联质谱法（Aliri Bioanalysis, Inc）定量血浆中纳曲酮和6β-纳曲醇的浓度。

#### 耐受性和安全性

受试者从植入至取出每周就诊一次。每次就诊时评估植入部位反应、全身性不良事件和合并用药。每两周进行一次HAM-D测试；第4周和第8周评估CSSR、临床化学和血液学检查。取出植入物前再次评估所有安全性参数。数据由团队审阅，包括独立医学监察员每两周审阅一次。最后一次安全性检查是在取出植入物后2周，即植入后第14周。

局部植入部位反应，包括疼痛、压痛、水肿、红斑和硬结，按照不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版进行分级。23 疼痛和压痛等主观症状被分为轻度（1级），如果不影响日常活动且伴有轻微不适；以及中度（2级），如果影响日常活动且伴有中度不适。更高级别（3级及以上）反映严重程度增加，需要医疗干预。

### 分析

#### 药代动力学分析

采用非房室药代动力学分析（NCA）获取参数，使用Phoenix WinNonLin Ver 8.5软件（Certara LP）进行。绘制个体血浆浓度曲线和药代动力学分析时使用实际时间。获取每个曲线中的最大血浆浓度时间（Tmax）及其数值（Cmax）。半衰期（T1/2）估计为ln(2)/λz，其中λz为取出植入物后的消除速率常数。AUC和部分AUC的估计通过线性梯形法和线性插值法计算。对于AUC至无穷（AUC∞），从最后浓度（Ct）至无穷大的AUC通过Ct/λz获得。

#### 耐受性/安全性分析

安全性终点为植入部位反应、生命体征、血液化学和血液学检查、尿液药物检测、全身性AE/SAE、心电图、自杀风险和抑郁情况。

### 统计学程序

血浆浓度、PK参数和耐受性通过描述性统计学进行分析：均值、几何均值、标准差、变异系数、中位数、最小值和最大值。分析为探索性分析；未进行正式假设检验。

### 伦理审查

研究方案经Advarra机构审查委员会批准，所有参与者均提供书面知情同意书。研究获美国FDA批准（IND# 152157）。方案详细信息可在ClinicalTrials.gov查询（NCT06216132）。

## 结果

### 参与者处置和基线特征

共有38名个体提供知情同意并进行资格筛选。其中22人不符合入选标准，最常见的原因是实验室异常超出方案定义范围或尿液药物筛查阳性。16名参与者被随机分配至两个剂量水平并接受植入（图1）。每个队列由8名参与者组成：6名接受活性 iSTEP-N，2名接受匹配的安慰剂植入物。在第1队列中，参与者接受单个含4.8克纳曲酮的 iSTEP-N或安慰剂植入物；在第2队列中，参与者接受两个共含9.6克纳曲酮的 iSTEP-N或两个安慰剂植入物。所有参与者均按计划完成了至研究预定终点的诊室评估。基线人口统计学和临床特征在组间总体平衡，平均年龄32.4岁（范围：21-49岁），平均BMI 28.1 kg/m2（范围：20.3-31.9；表1）。

**图1 参与者处置情况。** 共有38名个体进行了资格筛选。其中22人不符合入选标准，最常见的原因是实验室异常或药物筛查阳性。

十六名参与者被随机分配至两个顺序队列。第一队列中，六名参与者接受了含4.8 g纳曲酮的单枚iSTEP-N植入物，两名接受安慰剂。第二队列中，六名参与者接受了两枚iSTEP-N，共含9.6 g纳曲酮，两名接受安慰剂。所有随机入组参与者均完成了研究治疗、计划中的药代动力学评估以及方案规定的第12周植入物取出。

**表1 人口学及其他基线特征汇总**

| 特征 | iSTEP-N 1枚植入物 (N=6) | iSTEP-N 2枚植入物 (N=6) | 安慰剂 1或2枚植入物 (N=4) | 全部受试者 (N=16) |
|---|---|---|---|---|
| 性别；n (%) | | | | |
| 男性 | 2 (33.3) | 4 (66.7) | 0 | 6 (37.5) |
| 女性 | 4 (66.7) | 2 (33.3) | 4 (100) | 10 (62.5) |
| 年龄（岁） | | | | |
| 均值 (SD) | 32.0 (4.2) | 30.2 (2.5) | 36.5 (11.0) | 32.4 (6.2) |
| 身高（cm） | | | | |
| 均值 (SD) | 165.5 (8.4) | 175.8 (12.0) | 166.2 (5.1) | 169.5 (10.1) |
| 体重（kg） | | | | |
| 均值 (SD) | 73.0 (7.9) | 92.3 (8.5) | 76.0 (13.5) | 80.97 (12.8) |
| BMI（kg/m2） | | | | |
| 均值 (SD) | 26.8 (3.7) | 29.9 (2.2) | 27.4 (3.6) | 28.1 (3.3) |

**耐受性/安全性**

植入部位反应：无一参与者（0/16）出现植入部位伤口感染、伤口裂开或出血。16名参与者中有5名（31%）观察到一过性血清肿形成：4.8 g组6例中2例（33%），9.6 g组6例中3例（50%），出现时间在术后第4至第11天之间，8至64天内自行消退，未予干预。4名安慰剂受试者均未出现血清肿或其他局部反应。所有血清肿均为轻度（CTCAE 1级），无症状，仅在临床检查中发现。由于安慰剂植入物含有与活性植入物相同的可生物降解聚合物基质，这些发现提示血清肿形成更可能与纳曲酮的暴露或释放相关，而非与聚合物有关。4.8 g组中有3名参与者报告植入部位出现一过性轻度疼痛或触痛，较高剂量组则未出现此情况。未观察到红斑、瘙痒或有临床意义的炎症。

植入物取出操作简便易行。所有病例均复用原始植入切口，每枚植入物均已被包裹。切开包裹层后，用镊子夹住植入物并完整滑出，无困难。

严重不良事件（SAEs）：未发生严重不良事件、严重（3级）不良事件或研究中断。生命体征、心电图及实验室参数均在方案规定的正常范围内。1名iSTEP-N参与者天冬氨酸转氨酶、尿酸和胆固醇值轻度升高，经复检后恢复正常。未报告任何不良精神症状，包括抑郁症状或自杀意念。

在4.8 g队列中报告可能与药物相关不良事件的参与者中，有1名参与者报告中度（2级）头晕，2名报告轻度（1级）头痛，1名报告轻度恶心、腹痛、头晕和肌肉僵硬各一次。这些不良事件与纳曲酮已知的安全性特征一致。9.6 g队列中无参与者出现归因于药物的中度不良事件，仅1名参与者分别报告了轻度头痛和恶心归因于药物。低剂量组有2名参与者、较高剂量组有2名参与者接受了昂丹司琼用于恶心预防。

**药代动力学**

每个剂量组中，每位参与者在6名参与者中共进行了29次血液采集，总计174次采集。第一队列完成了173次采集。第二队列完成了全部174次计划采集。

对于纳曲酮，两个队列的最大血药浓度时间（Tmax）均出现在9至13小时之间（图2，表2）。72小时后，血浆纳曲酮浓度逐渐下降至约第8周，此后直至第12周保持稳定（图3）。植入物取出后，血浆浓度迅速下降，6小时内降至<0.5 ng/mL。

**图2 早期平均血浆纳曲酮浓度**

iSTEP-N植入后前72小时平均血浆纳曲酮浓度（±SE）。方块代表第一队列（单枚4.8 g iSTEP-N植入物），圆形代表第二队列（两枚4.8 g iSTEP-N植入物，共9.6 g）。

**表2 纳曲酮药代动力学参数**

| 药代动力学参数 | 第一队列：4.8 g iSTEP-N (6例) | | | | 第二队列：9.6 g iSTEP-N (6例) | | | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| | 均值 | SD | CV% | 几何均值 | 均值 | SD | CV% | 几何均值 |
| Cmax（ng/mL） | 15.9 | 5.7 | 35.8 | 15.0 | 26.9 | 9.1 | 34.0 | 25.6 |
| Tmax（h） | 13.4 | 6.4 | 83.5 | 12.9 | 9.7 | 3.2 | 32.6 | 9.2 |
| AUC?-last（h·ng/mL） | 4962 | 732 | 14.8 | 4918 | 10,060 | 1060 | 10.5 | 10,010 |
| AUC?-∞（h·ng/mL） | 4964 | 732 | 14.8 | 4919 | 10,060 | 1060 | 10.5 | 10,020 |
| AUC（第2–12周）（h·ng/mL） | 3262 | 545 | 16.7 | 3222 | 6862 | 877 | 12.8 | 6813 |
| T?/?（取出后）（h） | 3.10 | 1.06 | 34.2 | 2.98 | 2.16 | 0.43 | 20.1 | 2.12 |
| 第2–12周平均浓度（ng/mL） | 1.94 | 0.32 | 16.7 | 1.92 | 4.08 | 0.52 | 12.8 | 4.06 |
| Cmax/剂量（ng/mL/g） | 3.31 | 1.19 | 35.8 | 3.12 | 2.80 | 0.95 | 34.0 | 2.67 |
| AUC?-∞/剂量（h·ng/mL/g） | 1034 | 152 | 14.8 | 1025 | 1048 | 110 | 10.5 | 1043 |

**图3 晚期平均血浆纳曲酮浓度**

iSTEP-N植入后从72小时至第12周平均血浆纳曲酮浓度（±SE）。方块代表第一队列（单枚4.8 g iSTEP-N植入物），圆形代表第二队列（两枚4.8 g iSTEP-N植入物，共9.6 g）。在植入物留置期间，9.6 g队列的平均浓度始终超过2.0 ng/mL阿片类药物阻断阈值，而4.8 g队列自第7周起浓度降至该阈值以下。

几何均值与所有药代动力学参数的算术均值高度吻合，提示个体数值呈正态分布，尽管样本量有限（每组n=6），变异系数仍然较小。剂量比例性明显：9.6 g对比4.8 g，平均Cmax值为26.9对比15.9 ng/mL（比值=1.7），平均AUC?-last值为10,060对比4,962 h·ng/mL（比值=2.03）。剂量标准化Cmax（2.8 vs 3.3 ng/mL/g）和AUC?-last（1048 vs 1034 h·ng/mL/g）几乎一致。

阿片类药物阻断的临床相关阈值通常被认为为2.0 ng/mL。对于4.8 g剂量，第7至12周的平均浓度<2.0 ng/mL，第2至12周的平均浓度为1.9 ng/mL（图3，表2）。相比之下，9.6 g剂量在所有Cmax后的时间点直至第12周均维持平均浓度>2.0 ng/mL，从给药后13小时至第12周取出植入物期间，平均值超过2.5 ng/mL（图3）。研究中仅有一个时间点有参与者的血浆纳曲酮浓度<2.0 ng/mL，即第10周的第3号参与者，其血浆纳曲酮水平为1.8 ng/mL（图4）。

**图4 第二队列（9.6 g纳曲酮）个体血浆纳曲酮水平**

高剂量队列（9.6 g）植入两枚10 mL iSTEP-N后第1周至第12周的血浆纳曲酮浓度。第10周，第3号参与者血浆纳曲酮为1.8 ng/mL。所有其他时间点，所有参与者的血浆纳曲酮水平均≥2 ng/mL。

代谢物6β-纳曲酮醇（在动物模型中的效力为纳曲酮的1/12至1/56）在此列出以供完整性参考（表3）。暴露谱呈剂量比例性（AUC?-last比值=2.1），两种剂量水平下基于AUC的6β-纳曲酮醇/纳曲酮暴露比完全相同（2.5）。

**表3 6β-纳曲酮醇药代动力学参数**

| 药代动力学参数 | 第一队列：4.8 g iSTEP-N (6例) | | | | 第二队列：9.6 g iSTEP-N (6例) | | | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| | 均值 | SD | CV% | 几何均值 | 均值 | SD | CV% | 几何均值 |
| Cmax（ng/mL） | 23.7 | 5.8 | 24.3 | 23.1 | 40.9 | 14.0 | 34.1 | 38.6 |
| Tmax（h） | 21.7 | 14.2 | 65.4 | 18.7 | 19.9 | 14.7 | 73.6 | 16.8 |
| AUC?-last（h·ng/mL） | 12,300 | 1936 | 15.7 | 12,160 | 25,620 | 2866 | 11.2 | 25,480 |
| AUC?-∞（h·ng/mL） | 12,310 | 1941 | 15.8 | 12,170 | 25,630 | 2865 | 11.2 | 25,490 |
| AUC（第2–12周）（h·ng/mL） | 8159 | 1313 | 16.1 | 8062 | 17,500 | 1485 | 8.5 | 17,450 |
| T?/?（取出后）（h） | 15.8 | 4.44 | 28.0 | 15.4 | 16.4 | 3.52 | 21.4 | 16.1 |
| 第2–12周平均浓度（ng/mL） | 4.86 | 0.78 | 16.1 | 4.80 | 10.4 | 0.88 | 8.5 | 10.4 |
| Cmax/剂量（ng/mL/g） | 4.93 | 1.20 | 24.3 | 4.81 | 4.26 | 1.45 | 34.1 | 4.02 |
| AUC?-∞/剂量（h·ng/mL/g） | 2564 | 404 | 15.8 | 2536 | 2670 | 298 | 11.2 | 2656 |

**讨论**

依从性仍然是当前药物辅助成瘾治疗（MOUD）的关键局限。激动剂疗法（美沙酮、丁丙诺啡）和肌肉注射缓释纳曲酮（XR-naltrexone）拮抗剂疗法均面临长期依从性差的问题，导致高复发率和过量使用率。对于XR-naltrexone而言，依从性是关键问题。真实世界6个月依从性低至10%，受每月注射需求、注射部位疼痛以及血浆浓度在给药周期末期常降至治疗水平以下等因素阻碍。一种能在单次给药后维持暴露水平远高于2.0 ng/mL阿片类药物阻断阈值长达数月的长效纳曲酮制剂，可显著改善依从性和临床结局。iSTEP-N项目的目标是开发一种耐受性良好、单次给药后可维持6至12个月治疗性纳曲酮水平的超长效纳曲酮植入物。

这项iSTEP-N首次人体研究评估了4.8 g和9.6 g两个剂量水平的纳曲酮植入物在12周内的药代动力学和安全性，随后按方案取出了完全可生物降解的植入物。植入后纳曲酮治疗性血浆浓度迅速达到，所有参与者在1至3小时内即达。在单枚iSTEP-N（4.8 g纳曲酮）参与者中，第7至12周平均血浆纳曲酮水平降至亚治疗水平（<2.0 ng/mL；图2和图3）。在植入两枚iSTEP-N（9.6 g纳曲酮）的参与者中，12周研究期间个体血浆纳曲酮水平全程处于治疗水平，仅第10周时有1名参与者单次血浆纳曲酮为1.8 ng/mL（图4）。

重要的是，两个剂量水平的耐受性均良好，未发生严重不良事件、严重（3级）不良反应，9.6 g组无中度（2级）全身反应。

9.6 g植入物队列观察到的平均Cmax为26.9 ng/mL，高于肌肉注射380 mg缓释纳曲酮后报告的峰值浓度（约25至28 ng/mL）。然而，在本研究中，该暴露水平下未观察到剂量相关的全身体毒性、肝毒性或有临床意义的实验室异常。

9.6 g植入物观察到的持续高纳曲酮暴露水平（图4）可与XR-naltrexone形成对比，后者在第21至28天的谷浓度往往接近或低于2.0 ng/mL阻断阈值。支持2 ng/mL作为阿片类药物阻断药效学相关阈值的数据来源于Verebey的工作。在已戒断的阿片类药物使用障碍（OUD）个体中，口服100 mg纳曲酮后，24小时和48小时平均纳曲酮血浆水平分别为2.4 ng/mL和2.0 ng/mL。随后对这些参与者给予25 mg静脉海洛因挑战，评估上述时间点的愉悦主观反应（喜好）和有害客观反应（呼吸抑制）。100 mg纳曲酮剂量在24小时对所有反应产生96%的阻断，48小时产生86.5%的阻断。这些数据连同Castillo等人的近期研究共同表明，血浆纳曲酮水平≥2.0 ng/mL（约90%阻断水平）应能有效维持阿片类受体阻断并降低OUD复发风险。

9.6 g iSTEP-N的药代动力学优势在于每周均≥2.0 ng/mL，这将减轻每月XR-naltrexone注射所见的周期末期易损性。此外，iSTEP-N释放的药物总量可用AUC与全身清除率（3.5 L/min）的乘积估算。两个剂量水平中，12周内仅释放出植入物纳曲酮含量的约22%，表明大部分药物仍保留在植入物中可用。该初期观察到的释放速率能否在更长时间内维持仍有待确定。iSTEP-N的未来注册试验将包含持续一年或以上的研究，以表征预期使用时长内持续的药代动力学、释放动力学和安全性。此外，由于本研究是在健康志愿者中进行的，其发现可能无法完全外推至OUD个体，后者常伴有肝功能损害或代谢紊乱等合并症，这些因素可改变纳曲酮代谢、全身暴露和植入物耐受性。因此，计划在OUD患者中进行确证性研究。

总之，iSTEP-N在这项12周首次人体评估中实现了持久的纳曲酮暴露和良好的安全性特征。这种完全可生物降解的植入物旨在单次给药后提供持续的纳曲酮暴露。鉴于取出时植入物中超过四分之三的纳曲酮含量仍然存在，我们预计治疗作用将持续远超12周。下一步包括在健康志愿者中进行为期3年的扩展1b期研究，以确定治疗暴露持续时间和表征植入物的长期安全性与耐受性，以及在阿片类药物使用障碍个体中进行2期研究，以进一步评估药代动力学和疗效，并为后续期研究提供依据。