缺血性卒中结局评估的再思考：以“恢复至基线”作为补充结局指标

《Frontiers in Neurology》：Rethinking favorable outcomes: “return to baseline” as an additional outcome in ischemic stroke

　　

背景： 卒中结局通常采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）进行评估，并二分为“良好”（0–2分）与“不良”（3–6分）。许多老年患者存在卒中前mRS评分为3–5分的情况，使得“良好”结局无法实现，并增加了治疗评估的复杂性。 方法： 本研究为单中心、回顾性分析，数据来源于前瞻性登记库（2010–2022年）中的缺血性卒中患者。结局指标包括出院时及卒中后90天的mRS评分。对分类变量和有序变量采用适当的描述性统计与推断性统计方法。采用多变量logistic回归模型分析恢复至卒中前mRS评分及90天死亡的影响因素，并校正卒中前mRS分组、年龄、性别、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、治疗方式及血管分布区域。统计学显著性定义为p < 0.05。 结果： 共收治3,724例缺血性卒中患者，其中2,070例符合纳入标准（中位年龄75.7岁）。在卒中前mRS评分良好（0–2分，n = 1,827）的患者中，47.6%在出院时达到良好结局，47.5%在90天时达到良好结局。根据定义，卒中前mRS评分不良的患者均未达到良好结局。出院时，卒中前mRS评分良好组恢复至基线的比例为16.2%，不良组为19.3%（p = 0.216）。卒中后90天，良好组恢复至基线的比例为21.8%，不良组为11.9%（p < 0.001）。将“恢复至卒中前mRS评分”纳入良好结局定义后，出院时良好结局率从42.0%升至44.3%，90天时从41.9%升至43.3%（p < 0.001）。多变量分析显示，卒中前mRS评分为3–5分与90天死亡相关（OR 4.40，95% CI 3.18–6.10），但与全部患者的恢复至基线无关（OR 1.02，95% CI 0.65–1.58）；在存活者中，卒中前mRS评分不良与更高的恢复至基线概率相关（OR 2.34，95% CI 1.40–3.91）。 结论： 传统的mRS二分类法未能反映卒中前功能状态的广泛差异。将“恢复至卒中前mRS评分”作为良好结局指标与传统二分类法并列使用，可提供更个体化的评估，改善治疗评价，并支持个体化治疗策略，尤其适用于卒中前mRS评分较高的患者。

论文解读

一、研究背景与问题提出

缺血性卒中是全球范围内导致长期残疾和死亡的主要原因之一，约占全球所有卒中病例的62.4%。超过90%的全球卒中负担可归因于高血压、吸烟、糖尿病、不良饮食及心房颤动等可调控危险因素。患者结局通常采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）进行评估，该量表于20世纪50年代首次引入，后经改良广泛应用于临床。mRS是一种标准化且公认的分类工具，用于评估功能独立性、日常生活活动受损程度及整体恢复状况。将mRS评分二分为“良好”（0–2分）和“不良”（3–6分）是评估不同卒中治疗效果最广泛使用的指标之一。然而，这种二分类法将所有“不良”结局视为临床等价，将广泛的功能状态谱系压缩为单一类别，可能掩盖治疗对恢复完全独立性的效应。

临床上，伴有合并症和卒中前残疾的老年患者在缺血性卒中病例中占相当比例，其卒中前mRS评分往往不理想，有时达到3–5分，即已处于“不良”状态。因此，即使治疗成功，这些患者中的许多人可能仍无法达到0–2分的“良好”mRS结局。卒中前mRS截断值已导致超过三分之一的65岁以上卒中患者被排除在大多数临床试验之外，这使治疗有效性的评估复杂化。本研究旨在证明，对于存在卒中前残疾或合并症且卒中前mRS评分不良的患者，即使形式上属于“不良”结局评分，仍可能反映治疗成功。研究人员将“恢复至卒中前mRS评分”作为评估卒中治疗有效性的补充指标。

二、研究设计与方法

本研究为单中心回顾性分析，数据来源于当地中心前瞻性卒中登记库，覆盖2010年1月至2022年12月收治的缺血性卒中患者。研究经当地伦理委员会批准（批准号EK 335/15），因回顾性性质豁免患者签署知情同意。纳入标准为急性缺血性卒中诊断且卒中前mRS、入院mRS、出院mRS及卒中后90天mRS四项评分均完整记录的患者；缺失任一评分者予以排除。对卒中严重程度、卒中前残疾程度或接受的治疗无限制，使队列反映卒中中心收治患者的完整谱系。复发性卒中患者同样纳入，其卒中前mRS指指数事件发生前的功能状态。

研究将患者按卒中前mRS分为两组：良好组（0–2分）和不良组（3–5分）。“恢复至基线”定义为出院时或卒中后90天达到与指数事件前相同的mRS评分，是一种点对点的方向性指标。急性治疗分为四类：单纯静脉溶栓、静脉溶栓联合血管内治疗、单纯血管内治疗、无再灌注治疗。颈动脉血运重建和减压手术单独记录。机械取栓患者以脑梗死溶栓（TICI）分级评分，成功再灌注定义为TICI 2b、2c或3级。血管分布区域分为前循环、后循环或多区域。

研究拟合三个多变量logistic回归模型：全部患者卒中后90天恢复至卒中前mRS（模型1）、90天死亡（模型2）、仅存活患者中90天恢复至卒中前mRS（模型3）。三个模型均校正卒中前mRS分组（0–2 vs. 3–5）、年龄、性别、入院NIHSS、治疗方式和血管分布区域。敏感性分析额外校正动脉高血压、心房颤动和糖尿病后，卒中前mRS分组的比值比变化小于0.1，故报告简化模型。由于再灌注分级仅针对取栓患者定义，TICI未纳入三个主要模型；另设仅含血管内治疗患者的模型，将成功再灌注作为额外协变量。缺失NIHSS的37例患者通过列表删除排除，与不进行插补的方法一致。

三、研究结果

队列特征与总体结局： 12年间共收治3,724例缺血性卒中患者，排除1,654例缺失卒中前和/或90天mRS值的患者后，最终研究人群为2,070例。中位年龄75.7岁（IQR 64.4–82.9），47.4%为女性。常见合并症包括高血压（80.5%）、心房颤动（38.8%）和糖尿病（26.5%）。1,827例（88.3%）患者卒中前mRS为0–2分，243例（11.7%）为3–5分。入院时374例（18.1%）mRS为0–2分，1,696例（81.9%）为3–5分。出院时869例（42.0%）mRS为0–2分，1,201例（58.0%）为3–6分。卒中后90天，867例（41.9%）mRS为0–2分，1,203例（58.1%）为3–6分。仅在卒中前mRS良好组中，47.6%出院时达到良好结局，47.5%在90天维持良好结局。根据定义，卒中前mRS不良组无一人达到良好结局。

恢复至基线的比较： 出院时，卒中前mRS良好组16.2%恢复至基线，不良组19.3%（p = 0.216）。卒中后90天，良好组21.8%恢复至基线，不良组11.9%（p < 0.001）。在仅考虑90天存活者的分析中，出院时良好组20.8%恢复至基线，不良组50.0%（p < 0.001）；90天时良好组28.4%，不良组37.2%（p = 0.096）。两组随时间推移呈相反方向变化，不良组的初始优势在90天时缩小并失去显著性。

按治疗方式分层： 卒中后90天恢复至卒中前mRS在单纯静脉溶栓组最频繁（良好组32.5% vs. 不良组17.2%，p = 0.003），在单纯血管内治疗组最低（10.5% vs. 6.0%，p = 0.209）。出院时唯一显著的组间差异出现在静脉溶栓联合血管内治疗组，不良组恢复至基线比例更高（18.8% vs. 8.4%，p = 0.005）。不良组90天死亡率在单纯溶栓（59.8% vs. 11.2%）、溶栓联合血管内治疗（65.2% vs. 28.7%）和单纯血管内治疗（79.5% vs. 35.0%）中均显著更高（均p < 0.001）。

重新定义良好结局： 将恢复至卒中前mRS的患者加入“良好”结局池后，出院时良好结局率从42.0%显著升至44.3%（p < 0.001），90天时从41.9%升至43.3%（p < 0.001）。恢复至基线随卒中前残疾程度增加而稳步下降，从卒中前mRS为0时的22.4%降至4分时的9.0%，而90天死亡率从21.9%升至73.1%。

多变量分析： 卒中前mRS不良与90天恢复至基线无独立关联（OR 1.02，95% CI 0.65–1.58，p = 0.943），但与90天死亡强相关（OR 4.40，95% CI 3.18–6.10，p < 0.001）。在90天存活者中，卒中前mRS不良与更高的恢复至基线概率相关（OR 2.34，95% CI 1.40–3.91，p = 0.001）。入院NIHSS较高和单纯血管内治疗与较低的恢复至基线概率和较高死亡率独立相关，多区域受累亦如此。在仅含血管内治疗患者的附加模型中，成功再灌注（TICI 2b/2c/3）与90天恢复至卒中前mRS相关（OR 3.46，95% CI 1.37–8.72，p = 0.009）。

四、讨论与结论

本研究表明，形式上为3–5分的“不良”mRS评分仍可反映治疗成功，尤其对存在卒中前残疾的患者。在卒中前功能良好组中，48%在90天达到良好结局，但仅22%恢复至卒中前状态；卒中前功能不良组中12%恢复至卒中前状态。不良组从出院时19%降至90天时12%的恢复率下降主要由出院后死亡驱动，而非功能恶化。校正死亡这一竞争风险后，存活者中较高卒中前mRS并不预示相对自身基线的恢复能力下降，其预示的是死亡。两种机制可解释为何存活者中卒中前残疾者更常恢复至基线：恢复至基线是相对终点，所需绝对功能增益随卒中前残疾增加而减小；且67.9%的卒中前mRS为3–5分的患者在90天内死亡，存活者代表入院时即存在卒中前残疾的患者中的选择性子集。多变量分析证实，卒中前残疾主要作为死亡危险因素而非存活者功能恢复的障碍。恢复至基线指标能响应治疗：在血管内治疗患者中，成功再灌注与恢复至基线相关。与传统二分类法相比，该指标在传统终点从一开始就无法实现的11.7%患者中仍可定义。

研究局限性包括回顾性单中心设计可能限制普适性；90天mRS多通过电话随访收集，可能引入报告和回忆偏倚；排除缺失mRS值的患者可能引入选择偏倚；TOAST病因分类和梗死体积未纳入协变量，不能排除残余混杂；治疗非随机分配，治疗方式可能部分介导而非纯粹混杂卒中前mRS与结局的关联。mRS量表本身主要关注运动缺陷，对认知障碍重视不足；量表为有序而非等距变量，相邻类别间的功能距离不恒定。

研究结论为：传统mRS二分类法未能反映日常临床实践中卒中前状态的广泛差异。研究结果支持“不良”mRS评分不一定意味着治疗失败，甚至可能比“良好”评分代表更好的结局。建议在临床实践和未来研究中将“恢复至基线”与传统二分类法并列作为良好结局指标，提供更个体化的评估，改善治疗评价，指导更个体化的治疗策略，尤其适用于卒中前mRS评分较高的患者。由于mRS未能充分捕捉认知缺陷，未来结局评估还应考虑补充工具以反映卒中相关损伤的完整谱系。因卒中前残疾预测死亡远强于预测恢复失败，在比较不同卒中前功能状态群体的结局时，分别报告死亡率和功能恢复至关重要。