《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Changes in epidemiology and antibiotic resistance patterns isolated from paediatric urinary tract infections: a multicenter study in China pre-, during and post-COVID-19
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目的： 本研究旨在明确重庆地区儿童尿路感染（urinary tract infections, UTIs）的流行病学特征和抗生素耐药模式，并分析COVID-19疫情对上述特征的影响。
方法： 于2019年至2024年，在中国西南儿科检验专科联盟的
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目的： 本研究旨在明确重庆地区儿童尿路感染（urinary tract infections, UTIs）的流行病学特征和抗生素耐药模式，并分析COVID-19疫情对上述特征的影响。
方法： 于2019年至2024年，在中国西南儿科检验专科联盟的四家医院开展了一项多中心回顾性监测研究。研究结果依据2024年临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI）M100-S34指南推荐的折点标准进行判读。
结果： 共纳入5618株尿液分离菌株，其中革兰阴性菌占71.0%，革兰阳性菌占29.0%；样本来源于53.9%的男性和46.1%的女性患者。大肠埃希菌（E. coli）是所有年龄段和性别儿童中最常检出的病原体，其在4至6岁年龄组的检出率最高（45.7%）。此外，性别（p = 0.4083）与分离的细菌病原体类型无显著关联，但按性别分组后，六种最常见分离菌的分布存在显著差异。大肠埃希菌对舒巴坦/氨苄西林、阿米卡星、庆大霉素和呋喃妥因的耐药率随时间呈下降趋势。大肠埃希菌对碳青霉烯类药物的平均耐药率低于6%，且耐药水平随时间呈上升趋势。相比之下，肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）对碳青霉烯类药物的平均耐药率高于12%，且随时间呈下降趋势，而其阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星和呋喃妥因的耐药率则随时间显著增加。与COVID-19疫情前相比，疫情后大肠埃希菌、屎肠球菌（E. faecium）和肺炎克雷伯菌的检出率均有所下降。疫情后，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率增加。屎肠球菌和粪肠球菌（E. faecalis）对青霉素的耐药率显著增加，而对甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的耐药率则显著下降（P < 0.05）。
结论： COVID-19疫情进程带来了儿童尿路感染的变化，强调了持续监测的必要性。研究人员发现碳青霉烯类、万古霉素和利奈唑胺仍然有效。年龄分层策略对于管理儿童尿路感染至关重要。万古霉素的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）未发生漂移，但屎肠球菌和粪肠球菌对利奈唑胺的MIC发生了漂移。粪肠球菌对利奈唑胺MIC的下降更为明显，且该趋势始于2022年。
论文解读文章
研究背景与目的
尿路感染（urinary tract infections, UTIs）是儿童最常见的细菌感染性疾病之一，是导致住院、医疗评估和抗生素处方的重要原因。随着细菌耐药性的不断上升，UTI的治疗日益复杂。若不及时治疗，UTI可能导致肾瘢痕形成、高血压、慢性肾脏病甚至脓毒症等严重并发症，尤其对新生儿和婴儿危害更大。全球儿童UTI的患病率约为8%。由于儿童免疫系统发育不成熟，且部分抗菌药物在儿童中应用受限，因此儿童UTI的病原谱和耐药状况与成人存在差异，需要给予更多关注。此外，COVID-19疫情期间采取的防护措施（如佩戴口罩、保持社交距离和注意卫生）可能改变了部分经接触传播疾病的发病率，但关于疫情对儿童UTI流行病学及耐药模式影响的研究相对较少，国内外均缺乏相关的多中心研究。为此，本研究旨在调查2019年至2024年重庆地区儿童UTI的流行病学特征和抗生素耐药模式，并分析COVID-19疫情对上述特征的影响，以期为儿童UTI的早期诊断和经验性用药提供参考，并对院内感染防控和遏制耐药传播具有重要意义。
研究方法概述
本研究为一项多中心回顾性监测研究，于2019年1月至2024年12月在中国西南儿科检验专科联盟的四家医院开展。研究纳入年龄小于18岁、患有社区获得性UTI且在研究期间仅出现单次UTI发作的儿童。排除年龄≥18岁、有两次及以上UTI发作、存在先天性肾脏和尿路畸形（congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT）、重复分离株以及无临床感染证据的细菌定植患者。尿液样本采用中段尿或导尿样本。细菌鉴定采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry）、VITEK2-Compact全自动细菌鉴定及药敏仪和BD Phoenix全自动微生物鉴定/药敏系统。药敏试验（antimicrobial susceptibility testing, AST）采用VITEK2 Compact或BD Phoenix自动化系统，结果依据CLSI M100-S34指南（2024版）判读。研究期间（2019–2024年）分为疫情前（2019年）、疫情期间（2020–2022年）和疫情后（2023–2024年）。年龄分层定义为≤1岁、2–3岁、4–6岁和≥7岁。统计分析采用WHONET 5.6软件获得MIC50和MIC90值，使用Prism 8进行统计可视化，采用Fisher精确检验或卡方检验分析时间趋势、年龄分布和耐药表型检出水平，并采用卡方趋势检验和Spearman相关检验评估MIC值的动态变化。
研究结果
儿童UTI临床分离株的分布
2019年至2024年共分离出5618株病原菌，其中革兰阴性菌3988株（71.0%），革兰阳性菌1630株（29.0%），共鉴定出100种不同的尿路病原菌。大肠埃希菌是最主要的革兰阴性病原体，占所有分离株的37.3%（2093/5618）。其他常见病原体包括屎肠球菌（12.9%）、粪肠球菌（9.0%）、肺炎克雷伯菌（9.0%）、奇异变形杆菌（5.1%）、铜绿假单胞菌（3.5%）等。大肠埃希菌、屎肠球菌和肺炎克雷伯菌的检出高峰分别出现在2019年、2020年和2024年，且这三种病原体在疫情后的检出率均有所下降。
儿童UTI性别和年龄组分布
数据显示，53.9%的分离株来自男性患者，46.1%来自女性患者。男性在≤1岁年龄组最易感，而女性在≥7岁年龄组最易感。≤1岁（男59.8% vs 女40.2%）和2–3岁（男54.7% vs 女45.3%）年龄组男性患病率较高；相反，4–6岁和≥7岁年龄组女性占优势。大肠埃希菌是所有年龄段的优势病原体，在4–6岁年龄组检出率最高（45.7%）。按性别分层，男性主要病原体为大肠埃希菌（30.4%）、粪肠球菌（12.6%）和屎肠球菌（10.2%）；女性主要病原体为大肠埃希菌（45.1%）、屎肠球菌（16.2%）和肺炎克雷伯菌（9.1%）。总体而言，性别与病原菌种类无显著关联（p = 0.4083），但六种最常见分离菌在性别间存在显著差异。
按年龄分层的抗生素耐药率
大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率在四个年龄组间存在显著差异。奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌对头孢他啶的耐药率存在显著的年龄相关差异，粪肠球菌和屎肠球菌对左氧氟沙星的耐药率亦存在年龄差异。
大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的抗生素耐药性
2019年至2024年，大肠埃希菌对舒巴坦/氨苄西林、阿米卡星、庆大霉素和呋喃妥因的耐药率呈下降趋势，其中舒巴坦/氨苄西林耐药率从2019年的57.9%显著降至2024年的36.5%（P < 0.001）。大肠埃希菌对头孢菌素的平均耐药率低于65%，对碳青霉烯类药物的平均耐药率低于6%，但随时间呈上升趋势。肺炎克雷伯菌对阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星和呋喃妥因的耐药率呈明显上升趋势（P < 0.05），其对碳青霉烯类药物的平均耐药率高于12%，且随时间呈下降趋势。大肠埃希菌对头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星和庆大霉素的耐药率显著高于肺炎克雷伯菌（P < 0.05），而对舒巴坦/氨苄西林、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南和呋喃妥因的耐药率则显著较低（P < 0.05）。
屎肠球菌和粪肠球菌的抗生素耐药性
屎肠球菌和粪肠球菌对青霉素的平均耐药率分别为91.5%和63.7%，对环丙沙星的耐药率分别为6.5%和19.9%。两种肠球菌在观察期间均表现出耐药率上升趋势。本研究队列中未检出耐万古霉素或利奈唑胺的粪肠球菌。与粪肠球菌相比，屎肠球菌对青霉素、环丙沙星、左氧氟沙星和呋喃妥因的耐药率显著更高（均P < 0.05），而对高水平链霉素的耐药率则较低。
产ESBL和耐碳青霉烯类的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌
产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）的大肠埃希菌检出率从2019年的54.0%逐渐上升至2024年的62.2%，而产ESBL的肺炎克雷伯菌检出率同期从66.2%显著下降至52.7%（P < 0.05）。耐碳青霉烯类大肠埃希菌呈上升趋势，从2019年的2.7%升至2024年的4.9%；相比之下，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌从2019年的23.1%显著下降至2024年的18.9%（P < 0.05），其检出高峰出现在2019年，最低值在2020年（8.0%）。
产ESBL和耐碳青霉烯类菌株的耐药特征
与非产ESBL菌株相比，产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对氨苄西林/舒巴坦、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、环丙沙星、左氧氟沙星和庆大霉素的耐药率均显著升高（P < 0.05）。此外，耐碳青霉烯类的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对所有受试抗菌药物均表现出广泛耐药。
COVID-19疫情对儿童UTI病原菌耐药率的影响
与疫情前相比，疫情后大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率均有所增加。相反，大肠埃希菌对氨苄西林/舒巴坦的耐药率从57.9%显著降至31.9%（P < 0.001），肺炎克雷伯菌对头孢曲松的耐药率从66.2%显著降至49.8%（P < 0.05）。对于阿米卡星和呋喃妥因，肺炎克雷伯菌耐药率呈上升趋势，而大肠埃希菌耐药率呈下降趋势。在肠球菌方面，疫情后屎肠球菌和粪肠球菌对青霉素的耐药率显著升高（P < 0.05）。
万古霉素和利奈唑胺对屎肠球菌和粪肠球菌的MIC漂移
粪肠球菌中万古霉素MIC ≥ 2 μg/mL的比例（17.7%，90/509）显著高于屎肠球菌（5.0%，37/735）。相反，粪肠球菌中利奈唑胺MIC ≥ 2 μg/mL的比例（69.0%，351/509）显著低于屎肠球菌（82.0%，603/735，P < 0.05）。屎肠球菌和粪肠球菌中利奈唑胺MIC ≥ 2 μg/mL的比例随时间均呈显著下降趋势（P < 0.001）。万古霉素MIC值未发生漂移，但利奈唑胺MIC在屎肠球菌和粪肠球菌中发生漂移，其中粪肠球菌对利奈唑胺MIC的下降更为明显，该趋势始于2022年。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究证实COVID-19疫情改变了儿童UTI的细菌谱和抗生素耐药模式，这是中国首个关于COVID-19疫情对儿童UTI流行病学和耐药模式影响的多中心研究。研究发现的革兰阴性菌比例（71.0%）低于其他研究报告的89.4%和88.5%。大肠埃希菌检出率（37.3%）虽低于多数国际报道的60–90%，但仍是最主要的儿童UTI病原体。男性UTI优势（53.9%）与部分研究一致，且男性在≤1岁和2–3岁年龄组患病率更高，女性则在4–6岁和≥7岁年龄组占优势，这与婴幼儿期男性先天性尿路畸形和生理性包茎风险高、年长女性尿道短且邻近肛门的解剖特点相关。研究还发现，大肠埃希菌对第三代头孢菌素头孢曲松的耐药率（58.9%）高于多项国际研究，对碳青霉烯类药物的敏感性（96.8%）与国外报道相当。呋喃妥因对大肠埃希菌耐药率极低（2.0%），是儿童UTI经验性治疗的良好口服选择。氟喹诺酮类耐药率（大肠埃希菌38.4%、肺炎克雷伯菌21.9%、粪肠球菌19.9%、屎肠球菌63.7%）均高于WHO全球耐药监测系统（GLASS）报告的20%及EAU指南建议的<10%阈值，提示该类药物已不适合作为重庆地区儿童UTI的经验性用药。研究还发现产ESBL菌株对多数药物耐药率显著高于非产ESBL菌株，而碳青霉烯类仍保持良好疗效。COVID-19疫情期间抗生素使用量和就医行为显著下降，可能导致了疫情前后耐药动态的变化。研究局限性包括：作为重庆地区的多中心研究，结果推广至其他地区受限；且由于研究的回顾性性质，无法通过分子分析确认耐药菌株的机制。
研究结论： 本研究表明，在COVID-19疫情前、期间和之后，儿童UTI致病菌的细菌谱发生了显著变化。数据显示，疫情后大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和屎肠球菌的检出率均有所下降。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌显著减少，同时产ESBL的大肠埃希菌有所增加。
