基于机器学习的肝纤维化与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）预测模型的开发与验证

《Journal of Cardiovascular Pharmacology》：Development and Validation of a Machine Learning-based Model for Prediction of Liver Fibrosis and MASH

　　

背景与目的：开发准确的无创检测方法来识别代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化患者具有重要的临床意义。在本研究中，我们旨在利用机器学习方法，基于常规临床和实验室数据，分别开发2个无创诊断模型，用于识别MASH患者和显著纤维化（纤维化2~4期）患者。方法：本分析纳入了在中国两家医院接受肝活检和肝脏疾病实验室检查的患者，包括训练集（n=456）和验证集（n=105）。分别使用逻辑回归、随机森林、支持向机和XGBoost算法构建模型。将MASH和显著纤维化的最佳诊断模型与7种现有无创评分系统进行比较，包括AAR、天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）、BARD评分、纤维化-4（FIB-4）、纤维化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）指数（FNI）、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）和非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）。通过受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估模型性能。结果：最终无创诊断模型整合了19个来源于常规临床和实验室检测的指标。XGBoost模型在MASH和显著纤维化的诊断性能上表现优异，在验证集中AUROC值较其他无创评分系统有所提高（MASH：0.670，95%CI 0.530~0.811；显著纤维化：0.713，95%CI 0.611~0.815）。结论：利用机器学习可基于临床流行病学信息辅助诊断MASH和显著纤维化，具有良好的诊断性能。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球约25%的成年人口，使其成为全球最常见的慢性肝病形式。1,2 MASLD的进展阶段——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和显著纤维化（纤维化2~4期）——已被证实与终末期肝病的长期预后密切相关。3–6 因此，识别MASH或显著纤维化患者至关重要，有助于优化其管理和治疗。

诊断MASH和肝纤维化的金标准是通过肝活检进行组织病理学评估。7 然而，该方法具有侵入性且成本较高，限制了其在常规临床中的应用。8 因此，迫切需要无创方法诊断MASH和显著纤维化。

目前，全球范围内已探索了多种基于常规临床和实验室检测的MASH或肝纤维化无创诊断方法。当今使用的许多算法检测[如纤维化-4（FIB-4）评分、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）与血小板比值指数（APRI）、体重指数（BMI）、AST/丙氨酸氨基转移酶比值及糖尿病（BARD）评分]最初是为混合性肝病病因设计的，随后被重新用于MASLD和肝纤维化的诊断。然而，这些检测方法在更广泛的多中心研究中表现出效能下降，缺乏对MASH的充分外部验证，或仅局限于检测进展期纤维化。9–11 此外，大多数这些模型是在欧洲或美国人群中开发和验证的，缺乏专门针对中国患者诊断MASH和显著纤维化的模型。

尽管MASH或肝纤维化的无创诊断方法清单仍在不断扩展，但仅有一小部分方法使用机器学习算法开发。12 机器学习利用算法学习关联、识别模式、从复杂数据结构中生成预测，在应对具有多因素病因的复杂疾病方面具有潜在适用性。因此，机器学习算法在开发基于临床实践中患者特征的诊断模型方面具有广阔前景。

在本研究中，我们的目标是使用机器学习基于常规临床和实验室检测开发诊断模型，用于检测符合临床试验定义的MASH和显著纤维化。随后，我们将最佳模型与现有无创评分系统进行比较，旨在评估它们在基层医疗保健中对MASH和显著纤维化的诊断效能。

方法

研究人群与设计

训练集中的样本来自江苏省南京市南京医科大学第一附属医院感染科接受手术的患者。验证集中的样本则来自江苏省泰州市泰州人民医院肝病科。关键纳入标准包括年龄18~75岁的男性和女性患者，且具有可用的MASH相关病理诊断。关键排除标准为：病毒性肝炎、自身免疫性肝炎或其他已知肝病病因的病史，以及梅毒螺旋体抗体阳性结果。最终，训练集和验证集分别纳入了465例和105例符合严格标准的个体。本研究已获得南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准。由于使用的是无法与任何个体患者关联的匿名数据，故免除了回顾性研究中使用历史数据的知情同意。

人口学数据和实验室检测指标

人口学和人体测量特征，包括年龄、性别、体重、身高和BMI，以及患者病史，均从患者的病历中在临床站点收集。在过夜禁食12小时后、上午10点之前采集静脉血样，并在指定临床检测室中使用标准临床化学实验室技术进行分析。生化检测包括白细胞（WBC）、单核细胞（MO）、中性粒细胞（NE）、嗜碱性粒细胞（BA）、血小板（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（GLU）、糖化血红蛋白（HbA1c）。使用临床和常规实验室变量及先前定义的算法计算了患者的AAR、APRI、BARD评分、FIB-4、FNI、HOMA-IR和NFS。

模型开发基于包含456例患者的数据集矩阵，共包含39个不同类型的变量，包括连续变量（如BMI、空腹血浆葡萄糖）和分类变量（如2型糖尿病状态、性别）。

无创评分系统

我们评估了以下7种无创评分系统在肝活检时检测MASH和显著纤维化的诊断价值，根据其原始报告公式计算：

AAR：13 AST/ALT比值

APRI：14 （AST/AST正常值上限）/（血小板计数[10?/L]）× 100；

BARD评分：15 0~4分制，BMI ≤28 kg/m2 = 1分，AST/ALT比值 ≥0.8 = 2分，2型糖尿病 = 1分；

FIB-4：16 （年龄[岁] × AST[U/L]）/（血小板[10?/L] × √ALT[U/L]）；

FNI：17 e^(?10.33+2.54×lnAST[U/L]+3.86×lnHbA1c[%]±1.66×lnHDL[mg/dL]) / (1+e^(?10.33+2.54×lnAST[U/L]+3.86×lnHbA1c[%]±1.66×lnHDL[mg/dL]))

HOMA-IR：18 空腹血糖(mmol/L) × 空腹胰岛素(μU/mL) / 22.5；

NFS：19 1.675 + 0.037 × 年龄(岁) + 0.094 × BMI(kg/m2) + 1.13 × 空腹血糖受损/糖尿病(是=1，否=0) + (0.99 × AST/ALT比值) ? (0.013 × 血小板[10?/L]) ? (0.66 × 白蛋白[g/dL])。

肝脏组织病理学

肝活检标本经4%中性福尔马林溶液（10%福尔马林）固定后石蜡包埋。苏木精-伊红（HE）染色和马松三色染色是两种主要使用的染色方法。指定病理学家以简洁的方式对组织学评分进行评级，同时对临床和生化数据保持盲态。肝活检结果可用于561例患者，并进行评分，遵循NASH临床研究中心（CRN）分类系统。组织病理学评估包括NASH CRN纤维化分期、小叶炎症分级、肝细胞气球样变分级和脂肪变分级。后三项分级合并为_non-酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）。脂肪变评分为0~3分，小叶炎症评分为0~3分，肝细胞气球样变评分为0~2分。7 NASH CRN纤维化分期为0~4分，包括0期，无纤维化；1期，窦周或汇管区纤维化；2期，窦周和门脉/汇管区纤维化；3期，桥接纤维化；4期，肝硬化。本研究诊断的显著纤维化为纤维化分期≥2期。

结局指标

主要结局指标为MASH和显著纤维化的诊断。MASH的定义需满足以下条件：（1）组织病理学证据；（2）缺乏肝脂肪积聚的继发性病因，如大量饮酒、长期使用致脂肪生成药物或单基因遗传性障碍。根据NAS定义，肝脏组织学要求各分类（脂肪变、肝细胞气球样变和小叶炎症）评分均≥1分，且三项总评分≥4分方可诊断MASH。7 非酒精性脂肪性肝炎的特征为酒精摄入量男性<每周120><每周70 g。纤维化与nas分开评分。本研究将纤维化分期≥2期的肝纤维化合并为显著纤维化。

模型训练

在模型开发中，我们使用逻辑回归和3种机器学习算法（包括xgboost、随机森林和支持向机）分别基于相同变量构建mash和显著纤维化的诊断模型。

xgboost模型使用xgboost包开发。训练集作为模型训练的基础，验证集用于超参数运行和优化。在我们的预测模型中，集成决策树数量为25，每棵树的最大深度为4，学习率为0.2。这是通过反复尝试获得最佳准确率并避免过拟合来实现的。

缺失值使用missforest包的随机森林算法进行插补。随后，数据集经过z-score标准化处理，计算每个指标的均值和标准差。支持向机模型使用e1071包开发，核函数设置为"径向"，gamma值为0.01。此外，随机森林模型使用randomforest包开发，参数设置为ntree = 1000，type = classification。

统计分析

计算人口学和患者特征的汇总统计量。连续变量使用中位数及四分位间距（iqr）描述，分类变量则计算各类别中的参与者数量和频率。根据实验室检测指标的正常值范围将其转换为二分类变量。使用kruskal-wallis检验评估非正态连续变量的基线特征，使用χ2检验评估分类变量。

使用受试者工作特征曲线下面积（auroc）指标和95%置信区间（reportroc包，版本3.6）量化这些模型的诊断性能。根据最佳截断值获取准确率、灵敏度、特异度、阳性预测值（ppv）和阴性预测值（npv）。所有p值均为双侧，p<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析使用r软件（版本4.2.1）完成。

结果

基线患者特征

图1提供了模型训练和验证工作流程的概述。训练集共纳入456例参与者，其中211例（46.27%）为mash患者。参与者基线特征列于表1。总共有122例（26.81%）受试者为男性，年龄中位数（iqr）为32（9.25）岁，bmi中位数（iqr）为36.87（8.62）kg/m2。在训练集和验证集中，mash患者与非mash患者的人口学和人体测量特征及病史分布相似（补充文件1，表s1，补充数字内容1，http://links.lww.com/jcg/b198）。mash患者表现出更明显的代谢紊乱，如胰岛素、hdl-c和hba1c水平较高。两组之间wbc、ne、alt、ast和ggt也存在显著差异。 g。纤维化与nas分开评分。本研究将纤维化分期≥2期的肝纤维化合并为显著纤维化。 模型训练 在模型开发中，我们使用逻辑回归和3种机器学习算法（包括xgboost、随机森林和支持向机）分别基于相同变量构建mash和显著纤维化的诊断模型。 xgboost模型使用xgboost包开发。训练集作为模型训练的基础，验证集用于超参数运行和优化。在我们的预测模型中，集成决策树数量为25，每棵树的最大深度为4，学习率为0.2。这是通过反复尝试获得最佳准确率并避免过拟合来实现的。 缺失值使用missforest包的随机森林算法进行插补。随后，数据集经过z-score标准化处理，计算每个指标的均值和标准差。支持向机模型使用e1071包开发，核函数设置为"径向"，gamma值为0.01。此外，随机森林模型使用randomforest包开发，参数设置为ntree=1000，type = classification。 统计分析 计算人口学和患者特征的汇总统计量。连续变量使用中位数及四分位间距（iqr）描述，分类变量则计算各类别中的参与者数量和频率。根据实验室检测指标的正常值范围将其转换为二分类变量。使用kruskal-wallis检验评估非正态连续变量的基线特征，使用χ2检验评估分类变量。 使用受试者工作特征曲线下面积（auroc）指标和95%置信区间（reportroc包，版本3.6）量化这些模型的诊断性能。根据最佳截断值获取准确率、灵敏度、特异度、阳性预测值（ppv）和阴性预测值（npv）。所有p值均为双侧，p<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析使用r软件（版本4.2.1）完成。 结果 基线患者特征 图1提供了模型训练和验证工作流程的概述。训练集共纳入456例参与者，其中211例（46.27%）为mash患者。参与者基线特征列于表1。总共有122例（26.81%）受试者为男性，年龄中位数（iqr）为32（9.25）岁，bmi中位数（iqr）为36.87（8.62）kg m2。在训练集和验证集中，mash患者与非mash患者的人口学和人体测量特征及病史分布相似（补充文件1，表s1，补充数字内容1，http: links.lww.com jcg>
模型训练

在模型开发中，我们使用逻辑回归和3种机器学习算法（包括xgboost、随机森林和支持向机）分别基于相同变量构建mash和显著纤维化的诊断模型。

xgboost模型使用xgboost包开发。训练集作为模型训练的基础，验证集用于超参数运行和优化。在我们的预测模型中，集成决策树数量为25，每棵树的最大深度为4，学习率为0.2。这是通过反复尝试获得最佳准确率并避免过拟合来实现的。

缺失值使用missforest包的随机森林算法进行插补。随后，数据集经过z-score标准化处理，计算每个指标的均值和标准差。支持向机模型使用e1071包开发，核函数设置为"径向"，gamma值为0.01。此外，随机森林模型使用randomforest包开发，参数设置为ntree = 1000，type = classification。

统计分析

计算人口学和患者特征的汇总统计量。连续变量使用中位数及四分位间距（iqr）描述，分类变量则计算各类别中的参与者数量和频率。根据实验室检测指标的正常值范围将其转换为二分类变量。使用kruskal-wallis检验评估非正态连续变量的基线特征，使用χ2检验评估分类变量。

使用受试者工作特征曲线下面积（auroc）指标和95%置信区间（reportroc包，版本3.6）量化这些模型的诊断性能。根据最佳截断值获取准确率、灵敏度、特异度、阳性预测值（ppv）和阴性预测值（npv）。所有p值均为双侧，p<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析使用r软件（版本4.2.1）完成。

结果

基线患者特征

图1提供了模型训练和验证工作流程的概述。训练集共纳入456例参与者，其中211例（46.27%）为mash患者。参与者基线特征列于表1。总共有122例（26.81%）受试者为男性，年龄中位数（iqr）为32（9.25）岁，bmi中位数（iqr）为36.87（8.62）kg/m2。在训练集和验证集中，mash患者与非mash患者的人口学和人体测量特征及病史分布相似（补充文件1，表s1，补充数字内容1，http://links.lww.com/jcg/b198）。mash患者表现出更明显的代谢紊乱，如胰岛素、hdl-c和hba1c水平较高。两组之间wbc、ne、alt、ast和ggt也存在显著差异。>

这表明MASH患者比非MASH患者有更严重的肝脏损伤和炎症活动。

图1 研究设计与流程

表1 训练集的基线特征

特征 总计 MASH 非MASH P
N=456 N=211 N=245

人口学特征
年龄（岁），中位数（IQR）32（9.25）32（10.00）31（9.00）0.440
男性，n（%）122（26.81）62（29.52）60（24.49）0.227
体重（kg），中位数（IQR）102.00（30.25）104.00（36.75）100.00（28.00）0.013
BMI（kg/m2），中位数（IQR）36.87（8.62）37.70（8.30）35.90（8.61）0.002

饮酒
饮酒状态，n（%）
从未饮酒 410（89.91）190（90.05）220（89.80）0.929
曾饮酒 46（10.09）21（9.95）25（10.20）
饮酒持续时间（岁），中位数（IQR）10（13.50）10（7.75）10（13.50）0.877

吸烟
吸烟状态，n（%）
从未吸烟 375（82.24）169（80.09）206（84.08）0.267
曾吸烟 81（17.76）42（19.91）39（15.92）
吸烟持续时间（岁），中位数（IQR）10（14.50）10（14.25）10（10.50）0.313
吸烟包年数，中位数（IQR）7.50（12.12）8.00（11.12）6.12（7.45）0.387

疾病史
糖尿病，n（%）123（26.97）65（30.81）58（23.67）0.087
心脑血管疾病，n（%）13（2.85）7（3.32）6（2.45）0.578
代谢综合征，n（%）351（79.59）159（77.56）192（81.36）0.324

临床实验室指标
WBC（×10?/L）7.18（2.36）7.45（2.38）7.02（2.27）0.025
≤9.50 393（86.18）176（83.41）217（88.57）0.111
>9.50 63（13.82）35（16.59）28（11.43）
MO（×10?/L）0.46（0.19）0.47（0.19）0.46（0.17）0.117
≤0.60 379（83.11）169（80.09）210（85.71）0.110
>0.60 77（16.89）42（19.91）35（14.29）
NE（×10?/L）4.22（1.81）4.39（1.96）4.13（1.73）0.032
≤6.30 408（89.47）182（86.26）226（92.24）0.038
>6.30 48（10.53）29（13.74）19（7.76）
BA（×10?/L）0.04（0.02）0.04（0.02）0.04（0.02）0.364
≤0.06 411（90.13）183（86.73）228（93.06）0.023
>0.06 45（9.87）28（13.27）17（6.94）
PLT（×10?/L）270.00（82.50）270.00（92.00）270（74.00）0.863
≤350 411（90.13）180（85.31）231（94.29）0.001
>350 45（9.87）31（14.69）14（5.71）
APTT（s）28.10（2.60）28.10（2.80）28.10（2.50）0.641
≤31 414（90.79）186（88.15）228（93.06）0.071
>31 42（9.21）25（11.85）17（6.94）
FIB（g/L）3.03（0.96）3.05（0.92）2.98（0.95）0.345
≤4.00 407（89.25）181（85.78）226（92.24）0.026
>4.00 49（10.75）30（14.22）19（7.76）
胰岛素（pmol/L）143.65（132.60）162.40（131.75）131.30（123.10）0.001
≤173 275（60.31）115（54.50）160（65.31）0.019
>173 181（39.69）96（45.50）85（34.69）
ALT（U/L）36.60（45.65）42.60（37.50）31.70（48.30）0.002
≤40 247（54.17）96（45.50）151（61.63）0.001
>40 209（45.83）115（54.50）94（38.37）
AST（U/L）30.20（24.42）33.70（23.95）27.80（23.10）0.002
≤35 272（59.65）109（51.66）163（66.53）0.001
>35 184（40.35）102（48.34）82（33.47）
GGT（U/L）36.85（32.25）42.00（36.10）33.50（31.80）0.004
≤45 279（61.18）120（56.87）159（64.90）0.080
>45 177（38.82）91（43.13）86（35.10）
HDL-C（mmol/L）1.04（0.28）1.02（0.27）1.06（0.27）0.003
≤1.55 448（98.25）208（98.58）240（97.96）0.730
>1.55 8（1.75）3（1.42）5（2.04）
GLU（mmol/L）5.14（1.88）5.22（2.30）5.04（1.76）0.172
≤6 314（68.86）139（65.88）175（71.43）0.202
>6 142（31.14）72（34.12）70（28.57）
HbA1c（%）5.80（1.50）6.00（1.75）5.80（1.20）0.024
≤6.4 310（67.98）131（62.09）179（73.06）0.012
>6.4 146（32.02）80（37.91）66（26.94）

连续变量以中位数（IQR）表示，分类变量以n（%）表示。
ALT表示丙氨酸转氨酶；APTT，活化部分凝血活酶时间；AST，天冬氨酸转氨酶；BA，嗜碱性粒细胞；BMI，体质指数；FIB，纤维蛋白原；GGT，γ-谷氨酰转肽酶；GLU，空腹血糖；HbA1c，糖化血红蛋白；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；MASH，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MO，单核细胞；NE，中性粒细胞；PLT，血小板；WBC，白细胞。

MASH和显著纤维化诊断模型的建立

表2展示了以MASH为因变量的单因素Logistic回归结果。在未校正分析中，高BMI、WBC、MO、NE、BA、PLT、FIB、胰岛素、ALT、AST、GGT、GLU、HbA1c水平升高以及HDL-C降低与MASH风险增加显著相关。

表2 训练集中以MASH为因变量的Logistic回归分析

特征 OR（95% CI） P OR（95% CI）* P*

人口学特征
年龄，岁 1.01（0.99-1.03）0.437
性别，男性 0.76（0.50-1.15）0.198
BMI，kg/m2 1.05（1.01-1.09）0.002

饮酒
饮酒状态 0.92（0.48-1.05）0.787 0.77（0.39-1.53）0.451
饮酒持续时间，岁 0.95（0.94-1.04）0.723 0.97（0.92-1.03）0.357

吸烟
吸烟状态 1.32（0.80-1.00）0.272 1.19（0.67-2.10）0.540
吸烟持续时间，岁 1.03（0.99-1.07）0.115 1.02（0.98-1.06）0.269
吸烟包年数 1.02（0.99-1.06）0.158 1.02（1.07-1.16）0.319

疾病史
糖尿病 1.44（0.95-2.17）0.088 1.50（0.98-2.31）0.069
心脑血管疾病 1.37（0.46-4.10）0.580 1.10（0.35-3.50）0.870
代谢综合征 0.87（0.56-1.37）0.325 0.84（0.53-1.35）0.465

临床实验室指标
WBC，×10?/L
连续 1.13（1.02-1.24）0.024 1.11（0.99-1.25）0.065
>9.50 1.54（0.91-2.62）0.113 1.37（0.78-2.42）0.272
MO，×10?/L
连续 4.20（1.02-17.23）0.045 3.44（0.75-15.88）0.115
>0.60 1.49（0.91-2.43）0.112 1.36（0.80-2.31）0.249
NE，×10?/L
连续 1.15（1.00-1.32）0.042 1.11（0.97-1.27）0.158
>6.30 1.90（1.03-3.48）0.040 1.78（0.95-3.34）0.073
BA，×10?/L
连续 0.58（0.10-3.27）0.539 0.58（0.08-4.26）0.591
>0.06 2.05（1.10-3.84）0.026 1.90（0.99-3.62）0.053
PLT，×10?/L
连续 1.00（1.00-1.00）0.531 1.00（1.00-1.00）0.340
>350 2.84（1.46-5.53）0.002 2.97（1.49-5.89）0.002
APTT，s
连续 0.99（0.92-1.07）0.880 0.99（0.92-1.07）0.827
>31 1.80（0.94-3.44）0.074 1.80（0.94-3.44）0.079
FIB，g/L
连续 1.18（0.92-1.53）0.196 1.07（0.81-1.40）0.649
>4.00 1.97（1.07-3.62）0.028 1.70（0.91-3.18）0.097
胰岛素，pmol/L
连续 1.00（1.00-1.00）0.013 1.00（1.00-1.00）0.027
>173 1.58（1.09-2.29）0.019 1.48（1.00-2.20）0.050
ALT，U/L
连续 1.00（1.00-1.00）0.052 1.00（1.00-1.00）0.058
>40 1.92（1.33-2.79）0.001 1.94（1.31-2.87）0.001
AST，U/L
连续 1.01（1.01-1.01）0.058 1.01（1.01-1.01）0.081
>35 1.86（1.28-2.70）0.001 1.85（1.25-2.73）0.002
GGT，U/L
连续 1.01（1.01-1.01）0.045 1.01（1.01-1.01）0.065
>45 1.40（0.97-2.03）0.080 1.33（0.90-1.97）0.161
HDL-C，mmol/L
连续 0.46（0.19-1.09）0.081 0.55（0.23-1.30）0.171
>1.55 0.69（0.16-2.95）0.617 0.80（0.19-3.41）0.764
GLU，mmol/L
连续 1.05（0.97-1.14）0.210 1.05（0.97-1.13）0.253
>6 1.29（0.88-1.92）0.202 1.25（0.83-1.88）0.290
HbA1c，%
连续 1.15（1.02-1.29）0.023 1.13（1.01-1.27）0.045
>6.4 1.66（1.12-2.45）0.013 1.55（1.02-2.33）0.038

*校正年龄、性别和BMI。
ALT表示丙氨酸转氨酶；APTT，活化部分凝血活酶时间；AST，天冬氨酸转氨酶；BA，嗜碱性粒细胞；BMI，体质指数；FIB，纤维蛋白原；GGT，γ-谷氨酰转肽酶；GLU，空腹血糖；HbA1c，糖化血红蛋白；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；MASH，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MO，单核细胞；NE，中性粒细胞；OR，比值比；PLT，血小板；WBC，白细胞。

在MASH与非MASH的两样本比较（表1）或Logistic分析（表2）中P<0.1的指标，以及AAR、HOMA和FNI，共19个变量，被纳入模型。如果连续变量和分类变量的P值均满足要求，则选择P值较小的变量。也就是说，每个模型包含10个连续变量和9个分类变量。

MASH和显著纤维化的模型表现

使用AUROC指标评估XGBoost模型在训练集上对MASH的表现，其值为0.968（95% CI，0.953-0.983）。值得注意的是，该模型的预测概率校准良好，如表3所示。然而，当模型在验证集上测试时，其AUROC降至0.670。

表3 XGBoost模型在诊断MASH和显著纤维化方面的诊断效能

MASH 显著纤维化
训练集（n=456） 验证集（n=105） 训练集（n=456） 验证集（n=99）
患者数 211 56 240
AUROC（95% CI）0.968（0.953, 0.983） 0.670（0.530, 0.811） 0.986（0.975, 0.997） 0.713（0.611, 0.815）
P值 <0.001 0.018 <0.001 <0.001
准确率（%）* 91.2（91.2, 91.3） 47.6（47.2, 48.1） 95.2（95.2, 95.2） 71.7（71.3, 72.1）
灵敏度（%）* 93.4（90.0, 96.7） 93.3（80.7, 100.0） 93.5（87.4, 99.7） 55.0（39.6, 70.4）
特异度（%）* 89.4（85.5, 93.2） 40.0（29.9, 50.1） 95.4（93.4, 97.5） 83.1（73.5, 92.6）
PPV（%）a 88.3（84.1, 92.6） 20.6（11.0, 30.2） 76.3（66.8, 85.9） 68.8（52.7, 84.8）
NPV（%）a 94.0（90.9, 97.0） 97.3（92.1, 102.5） 98.9（97.9, 100.0） 73.1（62.5, 83.7）

*数据以百分比（95% CI）表示。
AUROC表示受试者工作特征曲线下面积；MASH，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；NPV，阴性预测值；PPV，阳性预测值；显著纤维化，纤维化分期2-4级。

同样，XGBoost模型在训练集上对显著纤维化的表现令人满意，AUROC为0.986（95% CI，0.975-0.997）。然而，其在验证集中的表现从0.611到0.815不等。尽管这些结果仍然相对较好，但表明模型的有效性可能受到训练集和验证集之间差异的影响。

继续讨论其他模型（补充文件1，表S2，补充数字内容1，http://links.lww.com/JCG/B198），Logistic回归模型在验证集中对MASH的AUROC为0.576（95% CI，0.409-0.744），显示出较差的预测准确性和区分能力，与随机预测相比没有明显优势。同样，随机森林模型产生的AUROC为0.533（95% CI，0.400-0.667），而支持向量机模型在验证集中对MASH的AUROC为0.594（95% CI，0.456-0.733）。这些结果表明，随机森林和支持向量机模型在区分MASH患者方面的能力有限。

相比之下，显著纤维化的Logistic模型（补充文件1，表S2，补充数字内容1，http://links.lww.com/JCG/B198）在验证集中的AUROC为0.588（95% CI，0.473-0.702）。随机森林模型的AUROC为0.504（95% CI，0.474-0.534）。有趣的是，支持向量机模型产生的AUROC为0.500（95% CI，0.500-0.500）。这些结果表明，这些模型在区分显著纤维化患者方面的表现与随机预测没有显著差异。

总之，如AUROC指标所示，XGBoost模型优于Logistic回归模型、随机森林模型和支持向量机模型。

XGBoost模型与其他非侵入性评分系统在MASH和显著纤维化方面的比较

我们评估了XGBoost模型与7种非侵入性评分系统（包括AAR、APRI、BARD、FIB-4、FNI、HOMA-IR和NFS）在识别MASH和显著纤维化方面的表现。选择这些评分系统是因为我们的验证集中有常规生化参数。我们的数据显示，这些非侵入性评分系统在检测MASH方面的AUROC在0.510至0.668之间，在检测显著纤维化方面的AUROC在0.504至0.669之间（图2）。

图2 现有非侵入性评分系统在验证集中检测MASH和显著纤维化的AUROC。A，比较现有非侵入性评分系统和XGBoost模型对MASH的预测性能。B，比较现有非侵入性评分系统和XGBoost模型对显著纤维化的预测性能。

然而，与这些现有评分系统相比，XGBoost模型表现出更优的区分能力。它们在验证集中产生了MASH的AUROC为0.670和显著纤维化的AUROC为0.713（图2）。这些发现表明，XGBoost模型在准确识别MASH和显著纤维化病例方面优于其他非侵入性评分系统。

讨论

在本研究中，我们使用Logistic分析和多种机器学习算法，基于肝活检结果开发了创新的非侵入性模型。在各种测试的模型和非侵入性评分系统中，XGBoost模型表现最优。我们的结果表明，纳入机器学习方法可以显著提高预测准确性。

在现代临床实践中，肝活检组织学评估是MASH和肝纤维化的金标准。由于肝活检的固有风险，近年来临床医学的一个重要问题是如何开发非侵入性评分系统，以满足准确识别MASH患者和评估纤维化严重程度的未满足需求。血液检查已成为一种有前途的替代方案，具有操作简便且程序风险显著降低的优点。2? 血液检查的适应性和可扩展性使其成为广泛使用的理想候选方案。

依赖血液检查的MASH诊断模型在准确性、特异性有限以及验证不足方面存在局限性。21 之前针对纤维化程度诊断模型的开发通常侧重于利用纤维化生物标志物。许多研究表明，这些生物标志物在诊断显著纤维化方面的准确性不如肝硬化诊断。22 为了克服这些局限性，将血液检查与机器学习算法相结合提供了一种有前途的方法。这一观点探讨了这种整合的潜在好处及其对改善MASH和显著纤维化诊断的意义。

机器学习已在多个医学领域得到广泛应用，并有望成为医疗决策和治疗中不可或缺的组成部分。23 机器学习算法可以有效地分析血液检查与MASH和肝纤维化诊断之间的复杂关系。然而，目前探索基于机器学习的模型在非侵入性诊断MASH或肝纤维化方面潜力的研究有限。例如，Perakakis等人2? 在2019年的一项研究中，纳入了脂质组学、糖组学和游离脂肪酸及激素参数，共29个指标，构建了一个准确度高达0.90的机器学习模型。然而，该研究的样本量仅80名参与者，这可能限制了模型在未来应用中的泛化能力。更近期，2025年的一项研究利用机器学习诊断纤维化分期F2-F3的MASH，使用了443名受试者的样本。其基于代谢组学数据的模型报告的AUC为0.91。2? 虽然我们承认这些模型的高准确性，但它们对多组学数据的依赖给临床实施带来了挑战。在本研究中，我们使用常规临床检验指标实现了MASH的准确率为0.670和显著纤维化的准确率为0.713。鉴于常规检验指标在临床实践中的广泛可用性，这种方法突出了我们模型的低成本和便利性。

MASH和肝纤维化是多因素疾病，受多种生物通路的影响。纳入与炎症、氧化应激和脂质代谢相关的多种血液检测标志物可以提供更全面的评估。体重、BMI、HOMA、HbA1c、WBC升高以及HDL-C降低，以及糖尿病的存在，都表明代谢紊乱的存在，这与MASH密切相关。同样，AST、ALT、AAR和FIB水平升高是肝纤维化的成熟生物标志物。?,2?,2? MO、NE和BA的活化与炎症和纤维化的发展有关。2? PLT是一种新兴的炎症参与者，在早期MASLD中即已启动免疫细胞浸润。2? APTT测量凝血的内源性途径，其值与肝损伤的严重程度相对应，因为凝血因子受损与肝损伤严重程度相关。3? 随后，我们使用独立验证集验证了这些模型，以确定表现最佳的XGBoost模型。值得注意的是，许多研究（包括我们的研究）表明，将多个参数组合成非侵入性诊断模型可以提高其整体诊断准确性。12,31

在XGBoost模型的截断值处，MASH的PPV较低。这主要是因为在验证集中MASH的患病率较低。这一结果很大程度上归因于验证集中MASH患病率的降低。需要进一步研究来评估XGBoost模型在该环境下的表现。

虽然将基于机器学习并使用常规临床和实验室检查的模型整合到初级临床决策中是有益的，但我们的研究面临一些限制。首先，由于机器学习算法固有的"黑箱"性质，它们无法提供具体的模型或对其预测进行解释。其次，训练集和验证集之间存在大量信息差异，特别是验证集中缺失个别指标。此外，研究结果在其他国家或地区的泛化能力仍不确定。

因此，在将这些模型应用于此类情境之前，进一步的验证至关重要。

结论

综上所述，XGBoost模型在准确诊断MASH（代谢相关脂肪性肝炎）和显著肝纤维化方面，表现优于其他算法及无创评分系统。这些基于机器学习的模型有望帮助临床医生在肝脏疾病诊疗中做出明智决策。仍需进一步的研究和验证以确认上述发现，并确立基于机器学习的模型在临床实践中的实用价值。