艾司凯胺在治疗难治性抑郁症中的认知效应

《Journal of Clinical Psychopharmacology》：Cognitive Effects of Esketamine in Treatment-Resistant Depression

　　**背景：**治疗难治性抑郁症（Treatment-resistant depression, TRD）影响了高达三分之一的重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）患者，通常伴随着持续的认知障碍，这些障碍严重阻碍了患者的功能恢复。新兴证据表明，亚麻醉剂艾司凯胺（esketamine）似乎不会导致认知功能下降，反而可能具有促进认知功能的作用；然而，目前还没有系统性的综述专门分析这一人群的认知结果。

**方法：**进行了系统的文献检索。符合条件的研究包括18至80岁的成年人，他们接受了鼻喷雾或静脉注射艾司凯胺治疗，并且在治疗开始至少一个月后进行了认知评估。共有六项研究符合纳入标准。认知结果被分为注意力/处理速度、记忆和执行功能三个维度。

**结果：**综合各项研究的数据，现有证据表明艾司凯胺在任何评估的认知领域都不可能会导致认知功能下降。注意力和处理速度的改善是最常见且最明显的发现，这在随机对照试验（RCT）的数据集和自然纵向研究中都有体现。在短期设计的研究中，记忆表现保持稳定，而在随访时间较长的研究中有所改善。在执行功能方面，主要在基线时就有认知障碍的参与者中观察到改善，在长期评估中这一效果更加显著。所有其余的评估也都显示认知功能处于稳定状态。

**结论：**尽管现有证据相对有限，但目前的研究表明，艾司凯胺对治疗难治性抑郁症的成年人来说是安全的，并且可能对认知功能产生选择性改善，尤其是在注意力和处理速度方面。然而，在记忆和执行功能方面的改善效果则存在差异。这些效果可能有助于功能恢复，并补充艾司凯胺的抗抑郁作用。需要进一步的研究，使用统一的认知测量工具、更大的样本量和更长的随访期，以更好地了解认知变化的趋势及其对个性化治疗策略的意义。

抑郁症是一种高发且极具破坏性的精神疾病，其特征是情感、神经植物性和神经认知领域的功能障碍。世界卫生组织的最新预测显示，到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担的主要来源。认知功能障碍是重度抑郁症的一个公认且具有临床意义的组成部分，影响了约40%的患者，涉及注意力、记忆、语言流畅性和执行功能等多个领域。这些认知障碍往往在情绪症状缓解后仍然存在，并与疾病持续时间更长、复发风险增加以及心理社会和职业功能较差有关。越来越多的证据表明，认知缺陷可能呈进行性发展，疾病的长期性和反复发作的抑郁发作与处理速度、注意力和工作记忆的表现恶化有关。治疗难治性抑郁症的患者通常对至少两次适当的抗抑郁治疗无反应，这类患者占MDD患者的约三分之一，其临床和功能结果明显更差。他们住院率、自杀倾向、复发率和合并症的发病率更高，生活质量和社会功能也明显受损。认知功能障碍是造成这种负担的重要因素。与初次患抑郁症的患者相比，治疗难治性抑郁症的患者在执行功能和言语工作记忆方面表现出更明显的缺陷，同时在其他领域也存在轻微的认知损伤。已经提出了多种机制来解释这些认知缺陷，包括疾病进展、累积的药物暴露以及可能容易导致治疗抵抗性的脆弱性因素。此外，累积的抗抑郁治疗无效（反映疾病严重性和治疗难治性）可能与较差的认知功能和对抗后续干预（包括艾司凯胺）的反应性降低有关，这强调了将认知状态和治疗历史纳入个性化治疗计划的重要性。尽管常规抗抑郁药（如SSRIs、SNRIs和三环类药物）被广泛使用，但它们在TRD患者中并未显示出一致的认知益处，而沃替西汀（vortioxetine）是唯一在MDD中被证实具有促认知效果的药物，不过这一点尚未在TRD患者群体中得到特别验证。近年来，艾司凯胺作为一种NMDA受体拮抗剂，已成为TRD的重要治疗选择。鼻喷雾剂形式的艾司凯胺已获得包括美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）在内的主要监管机构的批准，可用于治疗TRD患者以及有急性自杀意念或行为的MDD患者，可以单独使用或与口服抗抑郁药联合使用，在全球多个国家获得了临床应用许可。无论是静脉注射还是鼻喷雾给药方式，当与口服抗抑郁药联合使用时，都能产生快速而显著的抗抑郁效果，并且耐受性良好。尽管其长期安全性仍在研究中，但越来越多的证据表明艾司凯胺不会损害认知功能，甚至可能对TRD患者的特定认知领域产生有益影响。尽管艾司凯胺和氯胺酮（ketamine）具有相同的谷氨酸能作用机制，但两者在立体化学结构、效力和药代动力学特性上存在显著差异。艾司凯胺（S-对映体）对NMDA受体的亲和力更高，麻醉效力也更强。此外，艾司凯胺的吸收特性、代谢过程和临床监测要求与静脉注射的氯胺酮不同，这反映了其独特的药代动力学特性和监管要求。重要的是，艾司凯胺是唯一被正式批准用于治疗TRD的谷氨酸能药物，有标准化的鼻喷剂量方案和规定的用药后监测要求。相比之下，关于氯胺酮的研究在给药计划、给药途径、临床人群和治疗环境方面存在差异，这使得跨研究的认知结果比较变得复杂。因此，为了确保方法学的一致性，本综述仅聚焦于艾司凯胺，以便在统一的治疗和监管框架内评估其认知效果。从神经生物学的角度来看，艾司凯胺通过调节谷氨酸能系统来增强前额-边缘回路中的突触可塑性，从而可能恢复正常的网络动态，支持注意力、工作记忆和执行控制。除了艾司凯胺特有的发现外，多项关于氯胺酮的对照实验研究也报告了在亚麻醉剂量下认知功能的急性改善。重复的亚麻醉剂量氯胺酮输注在成人和青少年中均未观察到认知功能下降。这些发现支持系统评估艾司凯胺在TRD中认知效果的研究必要性。同时，TRD的个性化治疗已成为当代精神药理学的一个重要目标。目前已开始出现一些预测艾司凯胺反应的标志物，包括临床特征、气质维度和累积治疗抵抗性的指标，但认知特征和认知轨迹在患者选择和长期治疗规划中的适用程度仍有很大探索空间。明确艾司凯胺是仅仅维持认知功能还是能够促进认知恢复对于将其纳入个体化治疗途径至关重要。鉴于认知在功能恢复中的核心作用以及TRD治疗个性化方法的日益重视，有必要对现有证据进行系统综合分析。本综述旨在系统评估艾司凯胺在TRD成人患者中的中期至长期认知效果，以明确其认知安全性，识别最有可能得到改善的认知领域，并为个性化治疗决策提供依据。

**材料与方法：**
- 本综述已在国际系统评价注册平台（PROSPERO）中注册，注册号为CRD420251243697。该综述遵循了系统评价和荟萃分析的优先报告项目指南（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）制定。由于所有原始研究均已获得伦理批准，因此无需额外的伦理许可。
- 纳入标准包括研究鼻喷雾或静脉注射艾司凯胺对TRD成人（18至80岁）认知功能的影响，诊断依据为《精神疾病诊断与统计手册》第5版（DSM-5）或ICD-11的标准。符合条件的研究类型包括随机对照试验、开放标签纵向研究和使用标准化神经心理测量的观察性随访研究。为确保认知结果反映了急性期后的表现，我们选取了在给药后至少24小时进行的评估。研究的随访时间各不相同：一些研究在治疗的早期亚急性阶段（如治疗开始后的10至14天内）评估认知功能，而其他研究则在4至12周或长期维持期进行评估。我们排除了仅报道治疗期间或给药后立即测试的研究、未使用标准化认知测量的研究、未进行艾司凯胺特异性分析的混合制剂研究、动物或体外研究、样本未经过正式DSM/ICD诊断的研究，以及非英语、意大利语、法语、西班牙语或葡萄牙语撰写的文章。
- 文献检索在PubMed、PsycINFO和Scopus三个数据库中进行，截至2025年2月完成。检索策略结合了控制词汇和自由文本术语，针对每个数据库的索引结构进行了调整。每个数据库的完整检索策略详见补充数字内容（http://links.lww.com/JCP/B25）。
- 文章的选择由两位独立评审者使用Rayyan.ai工具完成。首先通过平台提供的自动工具筛选重复项，然后分别评估文章的标题和摘要，之后仔细阅读潜在合格文章的全文。如有分歧，通过讨论解决。
- 开发了标准化的数据提取表单，用于系统地从每项研究中收集相关信息。提取工作由两位评审者独立完成，对于分歧通过协商解决。
- 主要研究变量是鼻喷雾或静脉注射艾司凯胺治疗对认知表现的影响及变化方向。主要结果是通过不同时间点（基线、短期和长期随访）的验证神经心理测试评估的认知表现变化，分为记忆、注意力和执行功能三个领域。结果以叙述性方式总结。

**偏倚风险和质量评估：**
- 采用NIH质量评估工具（NIH Quality Assessment Tool）在单个研究层面评估纳入研究的 metodological quality，根据每个研究类型应用相应的检查清单（无对照的前后对比研究、病例系列或系统评价）。两位评审者独立进行评估，通过协商解决分歧。同时审查了资金来源和作者的利益冲突情况，以评估潜在的偏倚因素。该工具评估了方法学严谨性的多个方面，包括研究问题的清晰度、研究对象的选择和定义、组的可比性、暴露量的确定、结果评估的盲法处理、样本量合理性以及潜在混杂变量的处理。在6项纳入研究中，没有一项被评为质量差。
- 两项研究被评为“良好”，因为它们具有明确的研究目标、合适的纳入标准、标准化的神经心理评估和适当的方法学混杂因素控制。其余4项研究被评为“一般”，主要原因是研究设计本身的局限性，如评估者未进行盲法处理、相关混杂因素（如同时使用的精神药物、苯二氮卓类药物或疾病慢性期）的调整不充分、失访情况的报告不完整以及样本量合理性不足。在前后对比设计中，缺乏对照组限制了关于认知变化的因果推断。尽管存在这些限制，所有研究都使用了经过验证的神经心理工具和一致的前后评估程序，支持了观察到的认知结果的内部有效性。NIH质量评分的详细总结见补充数字内容（http://links.lww.com/JCP/B25）。

**综合方法：**
- 由于本综述旨在定性总结现有证据，因此采用了叙述性综合方法。根据共享的概念框架和使用的神经心理工具结构，将纳入研究中报告的认知结果分为注意力/处理速度、记忆和执行功能三个领域。然后对发现进行了描述性综合，强调了随时间观察到的变化的方向和临床意义。综合工作由两位评审者独立完成，任何解释上的分歧通过讨论解决。为了解释时间差异对结果的影响，结果被解释为反映了亚急性（例如，2周内）或持续的认知效应（≥4周）。数据可用性：本综述中包含的所有数据均来自先前发表的研究。提取的数值数据（例如，平均值、效应大小、标准差和置信区间）可以直接在表1中列出的原始出版物中找到。

**表1 主要发现**

| 研究 | 研究设计 | 研究人群 | 持续时间 | 给药方式 | 评估时间 | 药物 | 神经认知评估工具 | 基线时的神经认知功能（平均值） | 主要结果 |
|-------------|-------------|--------------|------------|-----------|-----------|----------------------|---------------------------------|-----------------------------|
| Yang等人 | 开放标签、纵向试验 | N (132)，年龄（岁）25.61 ± 14.26，性别 M=49 (37.12%); F=83 (62.88%) | 11天 | 在11天内（第1天、第3天、第5天、第7天、第9天和第11天）以0.40 mg/kg的剂量给予6次ESK输注 | 基线；第6次静脉输注后24小时（第12天） | FLUeq(mg/d) 65.34 ± 33.00 (129); CPZeq(mg/d) 206.51 ± 223.31 (24); DPeq(mg/d) 11.36 ± 9.25 (72) | RBANS 203.78 ± 29.29; 即时记忆 36.03 ± 9.16; 延迟记忆 45.86 ± 7.07; 视空间/构建能力 34.86 ± 3.52; 语言 26.81 ± 4.78; 注意力 60.06 ± 13.04; 血浆NGF浓度 (ng/mL) 226.13 ± 61.73 | 在6次ESK输注后，患者的整体认知和多个RBANS子领域得到显著改善。RBANS总分增加到226.13 ± 29.42 (t=13.838, P<0.001)。记忆综合得分（即时+延迟）显著提高至96.84 ± 14.68 (t=17.512, P<0.001)，语言和注意力也有显著提升，而视空间/构建能力保持不变。NGF血浆水平从226.13升至384.37 ng/mL，与认知改善相符。基线记忆表现与MADRS变化（r=–0.226, P=0.024）和NGF变化（r=–0.352, P<0.001）呈负相关，表明较差的基线记忆预示着更大的抗抑郁和神经营养反应。 |
| Morrison等人 | 4项三期、双盲、多中心研究的汇总分析 | N (884)，年龄（岁）51.4，性别 F=661；对照组：PBO + OAD (432) | 6个月 | ESK鼻喷雾或PBO加上新开始的每日OAD，每周两次，剂量固定或灵活（28/56/84 mg） | 基线；第28天；2周随访 | 使用Cogstate计算机化测试电池，包括5个领域：IDN、DET、OCL、GMLT和ONB；HVLT-R 2个领域：延迟回忆和总回忆 | ESK + OAD在处理速度（IDN）和言语记忆（HVLT-R延迟和总回忆）方面比安慰剂 + OAD有显著更好的改善。两组在DET、OCL、GMLT和ONB方面都有所改善，且没有观察到认知恶化。 |
| Pepe等人 | 开放标签、纵向、病例系列 | N (8)，年龄52.9岁，性别 F=3, M=53个月 | 6个月 | ESK鼻喷雾，第一个月剂量为56 mg，随后八周内增加到每周一次剂量84 mg | 基线；4周；8周；12周 | 使用DSST、TMT-B、PDQ-D5等测试进行评估 | 在所有测量指标上都有逐步改善：DSST从36.4增加到48.9；TMT-B从149增加到72.9；PDQ-D5从10.9减少到5 | 未报告认知恶化，但描述性趋势显示处理速度、执行功能和主观认知效率有临床意义的增长。 |
| Wais等人 | 三期、开放标签、多中心、纵向 | N (802)，年龄（岁）52.2 ± 13.69，性别 M=300 (48.4%) F=502 (62.6%) | 中位暴露时间22.9周 | ESK鼻喷雾，剂量分别为56 mg (诱导期：45.8%；维持期：45.6%) / 84 mg (诱导期：48.8%；维持期：50.2%) / 28 mg (诱导期：5.3%；维持期：4.0%) | 在维持期，24.0%的患者每周给药，38.1%的患者每隔一周给药，37.8%的患者在每周和每隔一周的给药方式之间转换 | 基线；第28天；第20周；第32周；第44周 | 使用DSST、TMT-B、PDQ-D5等测试进行评估 | 在第44周内，所有Cogstate和HVLT-R领域的表现保持稳定或有所改善，包括反应时间、视觉和语言学习、记忆、工作记忆和执行功能。未观察到认知恶化。长期使用esketamine治疗在认知上是安全的，有证据表明在持续暴露期间多个领域有逐渐改善。 |
| Sobreiro等人 | 纵向、开放标签、初步报告 | N (8)，年龄（岁）49.62，性别 F=4 (50%) | 6个月 | 在精神科医生的监督下自我给药ESK鼻喷雾（剂量28/56/84 mg） | T0（基线）；T3（约3个月）；T6（约6个月） | 指导患者和他们的治疗医生在治疗期间和停止esketamine治疗后继续当前的治疗方案，包括规定的药物 | 使用FAS、动物流畅性测试、数字广度测试、Stroop测试、WCST、TMT-A/B和RAVLT等测试进行评估 | 在注意力和处理速度方面出现中等程度的改善，尤其是在T3和T6时TMT-A和TMT-B有显著提高；数字广度测试在T3和T6之间也有显著提高；RAVLT的正确率和即时得分在T3时有所提高；WAIS-III-R的词汇量和执行功能也有改善。 |

**结果选择**：
在3个数据库（PubMed、PsycINFO和Scopus）上进行的系统搜索共返回了723篇文章。去除198篇重复文章后，筛选出525篇文章。在此阶段，根据摘要内容排除了494篇不相关的文章。剩余的31篇文章被全文评估，其中25篇因不符合纳入标准而被排除。最终有6项研究被纳入综述。PRISMA流程图总结了选择过程，见图1。

**图1 PRISMA流程图**

**研究特征**：
研究的主要特征总结在表1中。这些研究发表于2020年至2025年之间。纳入的研究包括一项4项三期随机对照试验的汇总分析、一项大型开放标签多中心纵向扩展研究、一项开放标签静脉注射esketamine试验、一项小型开放标签长期鼻内给药esketamine研究以及2项纵向临床病例系列。样本量从8人到884人不等，随访时间从第12天到10个月不等。认知结果通过标准化的神经心理测试进行评估，包括RBANS、Cogstate、DSST、TMT-A/B、RAVLT、Stroop、数字广度和语言流畅性测试。所有研究都在治疗开始至少1个月后进行了认知评估，以减少急性分离效应的影响。最常见的干预措施是鼻内给药esketamine，剂量分别为28 mg（0.40 mg/kg）、56 mg和84 mg，通常每周给药一次。治疗方案从6次到超过20次不等。重要的是，所有评估都在急性后分离窗口期之外进行，有些研究捕捉到了早期亚急性效应（≤2周），而其他研究则评估了持续（4至12周）或长期（≥3至10个月）的认知变化。

**综合结果**：
分析了三个主要的认知领域：注意力/处理速度、记忆和执行功能。表2总结了不同研究中观察到的效应方向（正面、负面或无）。采用了保守的、基于规则的分类策略。只有当至少一个经过验证的、基于表现的神经心理测量在随访时显示出统计学上的显著改善或明确具有临床意义的改善时，结果才被编码为“正面”。稳定表现定义为随时间没有统计学上的变化，被编码为“无”，而“负面”表示统计学上的显著恶化。当同一认知领域的多个子测试结果不一致时，领域级别的分类由主要且统计学上支持的效果方向决定，优先考虑客观的基于表现的测量结果而非主观报告。在对照研究中，分类基于相对于对照条件的变化，因此只有当改善超出了对照组的结果时，结果才被视为正面，从而考虑到了练习效应或症状相关波动等非特异性因素。结果分类仅基于客观的、基于表现的神经心理测试；临床印象、情绪量表（例如MADRS）或抑郁症状严重程度的变化并未用于定义认知改善。采用这种保守的方法，esketamine在注意力和处理速度领域显示出最一致的效果（在4/6项研究中为正面）。在随访时间较长的研究中，记忆结果为正面，而在其他研究中则保持稳定（在2/6项研究中为正面）。执行功能主要在基线有损伤的参与者参与的纵向设计中得到改善（在2/6项研究中为正面）。没有研究报告任何领域的认知恶化。在杨等人的研究中，17次重复的静脉注射艾司凯胺输注与第12天注意力的早期亚急性改善相关，这一改善通过RBANS注意力指数进行测量，表明认知变化可能在治疗的前两周内出现，且独立于症状的完全缓解。在大型随机对照试验（RCT）的综合分析中，27艾司凯胺在处理速度和注意力表现上显示出比对照治疗更大的改善，这通过标准化的Cogstate综合分数得以证实。27在第三阶段的扩展研究中，注意力和处理速度的评估结果在维持治疗期间保持稳定或略有提高，所有评估都在给药前进行，表明这些改善并非由药物的急性效应引起。26两个病例系列都报告了处理速度的显著改善。相比之下，来自开放标签设计的证据应更谨慎地解读。在Pepe等人的研究中，29数字符号替代测试（DSST）的表现显示出在12周治疗期间的持续进步。根据原始表格中报告的个体患者水平数据，DSST的平均分数从基线的36.4分增加到4周的42.6分，8周的44.0分，和12周的48.9分。然而，由于缺乏对照组，这些变化不能明确归因于艾司凯胺，可能反映了练习效应、非特异性临床改善或治疗的自然过程。同样，在另一项开放标签研究中，28DSST的表现随着时间推移而提高，在1个月时没有显著变化，但在2个月和3个月时显示出统计学上的显著改善。虽然这些发现表明处理速度有所改善，但由于缺乏对照组，无法得出其优于常规治疗或安慰剂的结论。

在记忆方面，各研究中的记忆表现总体上是稳定或逐渐改善的。在杨等人的研究中，17在12天时即观察到即时记忆和延迟记忆的显著改善，同时NGF水平也有所增加，支持了可能的神经可塑性介导的机制。在Sobreiro等人的研究中，30在6个月的鼻内治疗期间，语言记忆和工作记忆得到改善，且在较长的随访间隔中效果更为明显。在第三阶段RCT的综合数据集中，记忆表现保持稳定或略有改善，没有认知下降的迹象。27同样，在大型长期扩展研究中，通过Cogstate一张卡片学习（OCL）测试以及在部分参与者中使用的HVLT-R测试评估的记忆表现保持稳定或显示出小幅改善，所有评估都在给药前进行，表明这些发现反映了持续的认知功能而非短暂的给药后效应。26综合来看，现有证据表明艾司凯胺不会损害患有重度抑郁症（TRD）成年人的记忆，并且在某些情况下可能提升记忆表现，尤其是在较长的治疗期间。

在执行功能方面，结果显示出稳定或逐渐改善的模式，这种异质性反映了研究设计和基线认知状态的差异。在Morrison等人的研究中，27两组治疗（艾司凯胺+抗抑郁药 vs. 抗抑郁药+安慰剂）在综合神经认知表现上显示出相似的改善，组间没有显著差异，表明艾司凯胺不会损害执行功能，但也没有比标准抗抑郁药治疗带来额外的执行优势。相比之下，纵向研究表明执行控制能力有逐步改善。在Pepe及其同事的研究中，29TMT-B的表现显示出了12周内的改善，这与认知灵活性的增强一致。Sobreiro等人，30报告在3到6个月的鼻内治疗期间工作记忆、抑制控制和思维转换能力有所提高。重要的是，在大型长期扩展研究中，26来自Cogstate测试集的执行相关任务的表现，特别是Groton迷宫学习测试（问题解决和策略学习）和one-back任务（工作记忆），保持稳定或显示出轻微改善，所有评估都在给药前进行，确认了没有急性混杂因素，并支持了持续艾司凯胺治疗的认知安全性。在所有研究中，没有观察到执行功能的下降。

讨论
这项系统综述检查了鼻内和静脉注射艾司凯胺对重度抑郁症（TRD）成人认知功能的影响，涵盖了早期亚急性（≤2周）、持续（4-12周）和长期（≥3-12个月）治疗窗口。有三个关键发现。首先，没有任何研究报告任何领域的认知恶化。其次，最一致的改善出现在注意力和处理速度上，这些效应早在第12天就可以检测到，并在数周至数月内得到巩固。第三，记忆和执行功能倾向于保持稳定，改善主要出现在随访时间较长或基线认知损伤较大的研究中。这些发现具有临床意义。认知损伤是重度抑郁症的一个常见且功能性的障碍，在治疗抵抗性病例中尤为明显，即使情绪症状部分改善，注意力减慢、信息处理效率低下和工作记忆缺陷仍然存在。观察到艾司凯胺不会恶化认知功能，甚至在某些情况下可能改善认知功能，因此对以患者为中心的结果和长期功能具有直接相关性。

注意力和处理速度显示出最明显和最可重复的改善。早期亚急性改善，如杨等人的研究17中所观察到的，表明艾司凯胺可能直接作用于支持认知控制的神经回路，而不仅仅是情绪变化的次要结果。艾司凯胺急性增加谷氨酸传递，增强AMPA受体通量，并启动mTOR依赖的突触发生，促进前额叶皮层网络的快速强化。31-33功能性神经影像学研究证实了这些机制，显示在氯胺酮给药后，前额-纹状体和前额-海马回路的功能连通性增加。34这些回路层面的适应性与一些研究中观察到的在数周至数月内的逐步改善一致，28-30表明注意力的改善可能既反映了快速的突触调节，也反映了长期的回路稳定。相比之下，RCT的综合结果显示两个治疗组都有改善，这与症状缓解和抗抑郁药联合使用的贡献一致。27综合来看，这些数据表明艾司凯胺在认知上是安全的，并可能在某些患者的注意力和处理速度领域带来选择性益处。

记忆表现通常在长期随访期间保持稳定或有所改善。杨等人17观察到的即时和延迟回忆的改善，以及Sobreiro等人30报告的持续改善，表明记忆表现的增强可能与经验依赖的神经重塑有关。艾司凯胺增加了循环中的BDNF和NGF水平，这两种神经营养因子可以促进海马的突触可塑性。35Wajs等人26的研究中，记忆在长期治疗期间保持稳定，进一步支持了艾司凯胺没有累积性认知毒性的观点，这是TRD维持治疗中的一个核心问题。

执行功能的结果更为多样化。在基线认知表现较低的患者和随访时间较长的患者中，改善最为明显，如Pepe等人29和Sobreiro等人30的研究所示。这种变异性与模型一致，即抑郁症中的执行控制缺陷不仅来源于突触功能障碍，还来源于前额叶皮层内抑制性神经元的调节紊乱。研究表明氯胺酮可以恢复GABA能传递，减少不适应的皮层噪声，促进更有效的自上而下的控制。36没有任何研究观察到执行功能下降，这为艾司凯胺的认知安全性提供了证据。值得注意的是，认知变化的时间模式在不同领域是一致的：最初是注意力效率的调节，随后是稳定，然后在更长的随访期间工作记忆和执行过程的增强。这种梯度与持续治疗期间逐步的突触强化和网络重组模型一致。

在这种背景下，一个理论上的担忧与重复NMDA受体调节的长期认知后果有关。尽管NMDA受体在学习和突触可塑性中起着核心作用，但目前可用的纵向临床数据并未显示与艾司凯胺治疗相关的累积性认知恶化，尽管仍需要更长时间的随访来完全排除延迟效应。同时，临床前研究显示氯胺酮对认知结果有不同影响。在苯环利定诱导的认知损伤动物模型中，重复间歇性给予(R)-氯胺酮（而非(S)-氯胺酮）可以改善识别记忆缺陷并恢复前额叶和海马的神经营养信号。37这些发现提出了关于对映体特异性认知调节机制的重要假设。然而，它们对TRD的转化相关性仍不确定。临床前模型依赖于急性药理学模型，这些模型未能完全捕捉TRD的临床复杂性，包括疾病的慢性、共病和同时使用的药物治疗。在这种背景下，现有证据表明，尽管在实验模型中观察到了对映体特异性差异，但人类的证据支持艾司凯胺在临床实践中的认知安全性。

综合来看，证据表明艾司凯胺不会损害认知功能，并可能在某些情况下改善认知领域，特别是注意力和处理速度。重要的是，认知功能的改善可能增强患者参与心理治疗的能力，启动行为激活，并重新融入职业和社会角色。这表明艾司凯胺的治疗价值可能超出情绪缓解的范围，还包括对认知恢复的支持，这一治疗目标越来越被认为对缓解至关重要。总体而言，各研究中观察到的模式表明认知变化是逐渐而不是统一的，注意力效率首先得到改善，而执行功能在治疗过程中缓慢出现。图2提供了一个简洁的概念性表示，说明了在不同认知领域如何在艾司凯胺治疗期间以不同的速度恢复。

临床意义
这些发现对临床实践具有直接相关性。认知损伤越来越被认为是抑郁症的一个核心维度，特别是在治疗抵抗性病例中，注意力减慢、心理运动效率低下和工作记忆缺陷往往在情绪症状改善后仍然存在，从而影响功能恢复。这些缺陷与职业功能受损、社会参与度降低和功能恢复可能性减小密切相关。因此，观察到艾司凯胺不会恶化认知功能，甚至在某些情况下可能改善认知功能，这对以患者为中心的结果和长期功能具有直接重要性。

注意力和处理速度显示出最清晰和最可重复的改善。早期亚急性的改善，如杨等人17所观察到的，表明艾司凯胺可能直接作用于支持认知控制的神经回路，而不仅仅是情绪变化的次要结果。艾司凯胺急性增加谷氨酸传递，增强AMPA受体通量，并启动mTOR依赖的突触发生，促进前额叶皮层网络的快速强化。31-33功能性神经影像学研究证实了这些机制，显示在氯胺酮给药后，前额-纹状体和前额-海马回路的功能连通性增强。34这些回路层面的适应性与某些研究中观察到的在数周至数月内的逐步改善一致，28-30表明注意力的改善可能既反映了快速的突触调节，也反映了长期的回路稳定。相比之下，RCT的综合结果显示两个治疗组都有改善，这与症状缓解和抗抑郁药联合使用的贡献一致。27综合来看，这些数据表明艾司凯胺在认知上是安全的，并可能在某些患者的注意力和处理速度领域带来选择性益处。

记忆表现通常在长期随访期间保持稳定或有所改善。杨等人17观察到的即时和延迟回忆的改善，以及Sobreiro等人30报告的持续改善表明，增强记忆表现可能与经验依赖的神经重塑有关。艾司凯胺增加了循环中的BDNF和NGF，这两种神经营养因子可以促进海马的突触可塑性。35Wajs等人26的研究中，记忆在长期治疗期间保持稳定，进一步支持了艾司凯胺没有累积性认知毒性的观点，这是TRD维持治疗中的一个核心问题。

执行功能的结果更为多样化。在基线认知表现较低的患者和随访时间较长的患者中，改善最为明显，如Pepe等人29和Sobreiro等人30的研究所示。这种变异性与模型一致，即抑郁症中的执行控制缺陷不仅来源于突触功能障碍，还来源于前额叶皮层内抑制性神经元的调节紊乱。研究表明氯胺酮可以恢复GABA能传递，减少不适应的皮层噪声，并促进更有效的自上而下的控制。36没有任何研究观察到执行功能的下降，这为艾司凯胺的认知安全性提供了共识证据。值得注意的是，认知变化的时间模式在各个领域是一致的：最初是注意力效率的调节，随后是稳定，然后在更长的随访期间工作记忆和执行过程的增强。这种梯度与持续治疗期间逐步的突触强化和网络重组模型一致。

在这种背景下，一个理论上的担忧与重复NMDA受体调节的长期认知后果有关。尽管NMDA受体在学习和突触可塑性中起着核心作用，但现有的纵向临床数据并未显示与艾司凯胺治疗相关的累积性认知恶化，尽管仍需要更长时间的随访来完全排除延迟效应。同时，临床前研究表明氯胺酮对认知结果有不同影响。在苯环利定诱导的认知损伤动物模型中，重复间歇性给予(R)-氯胺酮（而非(S)-氯胺酮）可以改善识别记忆缺陷并恢复前额叶和海马的神经营养信号。37这些发现提出了关于对映体特异性认知调节机制的重要假设。然而，它们对TRD的转化相关性仍不确定。临床前模型依赖于急性药理学模型，这些模型未能完全捕捉TRD的临床复杂性，包括疾病的慢性、共病和同时使用的药物治疗。在这种背景下，现有证据表明，尽管在实验模型中观察到了对映体特异性差异，但人类证据支持艾司凯胺在临床实践中的认知安全性。

综合来看，证据表明艾司凯胺不会损害认知功能，并可能在特别与功能恢复相关的认知领域（尤其是注意力、处理速度和工作记忆）带来改善。重要的是，认知功能的改善可能增强患者参与心理治疗的能力，启动行为激活，并重新融入职业和社会角色。这表明艾司凯胺的治疗价值可能超出情绪缓解的范围，还包括对认知恢复的支持，这一治疗目标越来越被认为对缓解至关重要。总体而言，各研究中观察到的模式表明认知变化是逐渐而不是统一的，注意力效率首先得到改善，而执行功能在治疗过程中缓慢出现。图2提供了一个简洁的概念性表示，说明了在艾司凯胺治疗期间不同认知领域可能以不同的速度恢复。

这些发现对临床实践具有直接相关性。认知损伤越来越被认为是抑郁症的一个核心维度，特别是在治疗抵抗性病例中，注意力减慢、心理运动效率低下和工作记忆缺陷往往在情绪症状改善后仍然存在，从而导致功能恢复不完全。这些缺陷是工作表现下降、社会退缩和长期残疾的最强预测因素，患者自己也经常报告认知症状是生活质量和生活功能的主要决定因素。38因此，认知上中性或支持性的干预措施，而不是抑制性的干预措施，具有重要的临床意义。39在一个疗程中艾司凯胺不会损害认知功能的发现在这种背景下尤为重要，因为许多用于复发性或慢性抑郁症的药物治疗（例如苯二氮卓类、镇静抗抑郁药、抗胆碱能辅助剂）可能会对处理速度、注意力和记忆产生负面影响。40相比之下，这里观察到的模式，即注意力和处理速度的早期改善，随后是记忆和执行功能的稳定或增强，表明艾司凯胺可能有助于恢复认知效率，特别是在那些表现出认知疲劳、信息处理减慢或任务启动能力受损的患者中。这些认知变化也可能带来重要的下游功能效应。处理速度和注意力调节的改善可以增强患者参与心理治疗的工作能力，维持行为激活策略，并重新建立日常生活习惯。同样，工作记忆和执行功能在长期治疗期间的稳定可能有助于规划、目标导向的行为和角色功能的恢复，这些对于超越症状缓解的恢复至关重要。观察到认知改善可能在情绪改善之前或同时发生，这表明在治疗早期针对认知功能可能加速功能恢复，而不仅仅是次要结果。从治疗选择的角度来看，这些结果支持考虑使用艾司凯胺，特别是对于那些抑郁发作以明显的心理运动减慢、认知能量降低或难以维持注意力为特征的患者，这些特征通常与对传统单胺抗抑郁药反应较差和功能非缓解风险较高相关。长期给药期间没有认知恶化的现象也支持在临床需要时使用维持治疗，特别是在具有复发性或慢性症状模式的患者中。

最后，这些发现强调了临床监测中系统化认知评估的价值。将简短、可靠的认知测量（如DSST、TMT、RBANS指数或数字处理速度任务）整合到治疗随访中，有助于识别那些从艾司凯胺中受益的患者，以及那些可能需要额外认知或康复干预以优化功能结果的患者。这将治疗目标从单纯的症状缓解转变为一个更全面的认知和功能恢复模型。将这些观察结果纳入临床决策中，表明艾司凯胺可能对表现为认知主导型抑郁表型的患者特别有益。这类患者的特征是信息处理速度减慢、注意力效率低下以及启动能力减弱。与其采用统一的治疗方法，不如在基线时识别出这一特征，以帮助临床医生筛选出最有可能从艾司凯胺中获益的患者，并明确何时需要辅助认知干预（如认知修复疗法、职业康复、结构化目标设定干预）。从这个意义上说，认知功能不仅是一个安全指标，还成为治疗个性化的指南：针对那些恢复不仅依赖于情绪改善，还依赖于认知效率恢复的患者，因为认知效率支持患者的自主性、计划能力和日常生活功能。

在解释这些发现时，应考虑几个局限性。首先，符合条件的研究数量相对较少，这是本系统评价的一个重要限制。尽管采用了全面的搜索策略，但只有6项研究符合预先设定的纳入标准，反映出目前关于艾司凯胺在 trattamento resistente alla depressione (TRD) 中对认知结果影响的纵向研究的稀缺性。此外，一些纳入研究的样本量较小，这限制了效应估计的精确度和稳健性，尤其是执行功能结果方面。因此，观察到的认知模式应被视为初步的、用于提出假设的，而非最终的结论。

其次，各项研究中的认知评估工具各不相同，用于评估相似领域的工具也不同，这使得直接进行定量比较变得困难。此外，评估的时间点也存在差异：一些研究在急性期后期（≤2周）进行认知评估，而其他研究则评估持续效果（4至12周）或长期效果（≥3至10个月）；虽然通过分层解释解决了这种时间上的差异，但这限制了推断随时间变化趋势的能力。

第三，大多数纳入的研究采用的是非对照或开放标签设计，缺乏对照组。这大大限制了因果关系的推断，降低了将认知变化具体归因于艾司凯胺而非其他因素（如情绪改善、预期效应、练习效应或同时进行的其他治疗）的确定性。此外，专门设计用于评估认知结果的长期对照研究仍然很少，进一步限制了关于认知效果持久性的结论。

另一个限制是故意排除了研究外消旋酮胺的研究。正如引言中所述，本次评价仅聚焦于艾司凯胺，以确保方法学的一致性，因为其具有独特的药代动力学特征、标准化的鼻内给药方式以及强制性的临床监测。然而，这一选择不可避免地限制了评价的范围，因为来自外消旋酮胺的证据尽管在药理作用上有重叠，但未被纳入考虑。因此，目前的发现应在艾司凯胺治疗的特定背景下进行解读，可能无法直接推广到其他基于酮胺的干预措施。

此外，这些发现对于老年患者和临床复杂人群的普遍性也受到限制。在纳入的研究中，老年患者的比例较低，且没有研究专门探讨年龄对认知影响的敏感性。此外，大多数研究，尤其是注册试验，采用了严格的纳入和排除标准，常常排除了有重大合并症、严重精神疾病或复杂多重用药的患者。因此，研究样本可能无法完全反映现实世界中患有 TRD 的患者情况，这些患者的年龄、多重疾病和累积治疗负担可能会影响认知结果。此外，现有文献主要集中在注意力、记忆和执行功能等核心神经认知领域，而其他临床相关的领域（如社会认知、情绪处理和心智理论）并未得到系统评估。因此，艾司凯胺对这些认知方面的潜在影响可能被忽略了。

最后，不能排除出版偏倚的可能性，因为报告认知衰退或中性结果的研究可能更少被发表。综合这些限制因素，需要更大规模、更加协调的前瞻性研究，使用标准化的认知测试工具、适当的对照条件以及一致的随访间隔，以更准确地描述艾司凯胺在 TRD 中的认知效应。

尽管现有证据有限，但目前的研究表明，艾司凯胺在 TRD 成人患者中使用似乎是安全的，没有证据表明其会对注意力、记忆或执行功能产生负面影响。注意力和处理速度的改善是最常观察到的结果，有时这些改善会先于或与情绪改善同时出现，而记忆和执行功能通常在较长的治疗期间保持稳定或有所改善。这些认知效应可能有助于功能恢复，尤其是在表现出认知主导型抑郁表型的患者中，这类患者的特点是精神运动迟缓和注意力效率低下。然而，一些报告的认知改善来自没有对照组的研究；因此，这些变化相对于常规治疗或安慰剂的幅度无法确定为定。此外，现有证据的整体质量受到研究数量较少、非对照设计占主导以及老年患者和临床复杂患者代表性不足的限制。此外，持续 NMDA 受体拮抗作用的长期认知效应尚未得到充分描述。未来需要采用统一的评估方案、更大规模的真实世界样本和更长的随访时间来进行研究，以更精确地描述认知变化的轨迹，并确定认知结果如何指导 TRD 的个性化治疗计划。