《Frontiers in Neurology》：Clinical characteristics associated with GAD65 antibodies: a comparative study between high and low GAD65-ab cohorts
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目的： 血清GAD65抗体（GAD65-ab）相关的神经系统表现（NeuGAD）发生率在不同研究中存在差异，且高滴度GAD65-ab患者发生神经系统受累的风险尚不明确。本研究旨在比较高滴度（≥2,000 IU/mL）与低滴度（<2,000 IU/mL）血清GA
目的： 血清GAD65抗体（GAD65-ab）相关的神经系统表现（NeuGAD）发生率在不同研究中存在差异，且高滴度GAD65-ab患者发生神经系统受累的风险尚不明确。本研究旨在比较高滴度（≥2,000 IU/mL）与低滴度（<2,000 IU/mL）血清GAD65-ab患者中神经系统表现的患病率及临床特征。
方法： 研究人员比较了两个队列：一个队列为2000年至2005年间确诊的194例伴有低滴度GAD65-ab阳性的糖尿病患者（DM）；另一个队列为2013年至2024年间收集的150例高滴度GAD65-ab阳性患者。采用Mann-Whitney U检验、卡方检验/Fisher精确检验及多变量逻辑回归进行组间比较。
结果： 在高滴度GAD65-ab患者中，32/150（21.3%）出现NeuGAD，最常见表现为癫痫（13/32，40.6%）。在128例合并糖尿病的患者中，17例（13.3%）出现NeuGAD。无NeuGAD的患者中，112/118（94.1%）患有糖尿病，不同神经综合征间的糖尿病频率虽有差异但未达统计学意义。合并糖尿病的NeuGAD患者发病年龄显著低于无糖尿病患者（43.8±13.5岁 vs. 55.4±14.1岁，p=0.03）。194例低滴度患者中无一例出现NeuGAD（0%；95% CI 0.0–1.9%）。
结论： 高滴度GAD65-ab的糖尿病患者中13.3%出现NeuGAD，而低滴度患者无一例出现NeuGAD，且合并糖尿病的患者NeuGAD发病年龄更年轻。研究人员建议对高滴度GAD65-ab的糖尿病患者进行连续GAD65-ab检测，并在出现神经系统症状时及时转诊至神经科，以实现NeuGAD的早期诊断。
研究背景与科学问题
谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65-ab）是针对中枢神经系统和胰岛β细胞中广泛表达的GAD酶的自身抗体，该酶催化谷氨酸转化为主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）。GAD65-ab与多种自身免疫性疾病相关，尤其是糖尿病（DM）和成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）。既往研究表明，大多数糖尿病患者（约80%）在发病时呈现低滴度抗体（<100 IU/mL），但仅有血清高滴度（≥2,000 IU/mL）的患者可能出现多种神经系统表现（统称为NeuGAD），包括僵人综合征（SPS）、小脑性共济失调、自身免疫相关性癫痫、边缘叶脑炎以及伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（PERMS）等。然而，关于高滴度GAD65-ab患者中究竟有多少比例会发展为NeuGAD，以及症状出现的时间节点仍不清楚。此外，不同研究报道的NeuGAD发生率差异很大，例如Saiz等人报告高达82%的高滴度患者存在神经系统疾病，但这可能源于其队列来源于神经科或内分泌科的转诊人群，存在选择性偏倚。因此，本研究旨在通过对比高滴度（≥2,000 IU/mL）与低滴度（<2,000 IU/mL）两个队列，系统评估NeuGAD的真实患病率、临床特征及其与其他自身免疫病的关联，为临床风险分层提供依据。
研究方法与技术路线
这是一项回顾性观察性研究，依托于西班牙Bellvitge大学医院（HUB）的两个数据库。第一个队列来自HUB糖尿病科，纳入了2000年至2005年间所有连续确诊的DM且GAD65-ab阳性的患者（共194例，均为低滴度）。第二个队列来自HUB免疫科，纳入了2013年至2024年间实验室检测发现血清GAD65-ab滴度≥2,000 IU/mL的所有患者（共150例）。两数据库均于2024–2025年进行了审查。研究人员排除了共享医疗记录信息不足的病例。临床数据通过共享病历收集，包括流行病学变量（年龄、性别）、分析变量（血清和脑脊液GAD65-ab滴度、鞘内合成指数、寡克隆带、细胞数、蛋白水平及其他抗体）以及临床变量（神经系统表现、病程、其他自身免疫病共存情况）。GAD65-ab测定采用商业ELISA试剂盒，超过定量上限2,000 IU/mL的样本经适当稀释后重新测定以获得确切浓度。对于鞘内合成的评估，计算了GAD65-ab IgG指数，>0.7视为阳性。统计分析使用了Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验，以及二元逻辑回归进行多变量分析。
研究结果
高滴度GAD65-ab患者的特征： 从实验室数据库中识别出148例患者，加上从DM数据库补充的2例，共150例高滴度患者。平均年龄53.0±15.97岁，女性占60%（90例）。NeuGAD存在于32例（21.3%）患者中，最常见的神经综合征为癫痫（13例，8.6%），其次为SPS（10例，6.6%）、重叠综合征（6例，4%）、小脑性共济失调（2例，1.33%）和眼肌麻痹（1例，0.67%）。其中一例PERMS伴眼肌麻痹的患者同时检出甘氨酸受体、CV2和Zic4抗体阳性，且患有恶性胸腺瘤，其临床表现符合副肿瘤性神经综合征，故GAD65-ab被视为非贡献性发现，未归入NeuGAD。DM存在于128例（85.3%）患者中，其中17/128（13.3%）确诊NeuGAD。肿瘤见于10例（6.7%）患者，仅一例有神经系统表现。性别与NeuGAD或DM的发生无显著关联。合并DM的NeuGAD患者其NeuGAD发病年龄（43.8±13.51岁）显著低于无DM患者（55.36±14.1岁，p=0.03）。在NeuGAD患者中，癫痫患者合并DM的比例最高（69.2%），而SPS（40.0%）和重叠综合征（33.3%）患者中DM比例较低，但这些差异未达统计学意义。高滴度队列中54例（36.48%）存在DM和NeuGAD以外的其他自身免疫病，但自身免疫病数量增多并不增加NeuGAD风险。NeuGAD患者的GAD65-ab滴度显著高于无神经系统受累者，虽然两组中位数均为2,000 IU/mL，但NeuGAD组的分布向更高值延伸（第三四分位数41,357 vs. 2,000 IU/mL；范围2,000–7,320,000 vs. 2,000–1,580,000 IU/mL）。脑脊液（CSF）样本分析显示，在11例检测CSF的高滴度患者中，10例NeuGAD患者中有8例CSF GAD65-ab阳性，且多数存在鞘内合成和寡克隆带。
低滴度GAD65-ab患者的特征： 共194例低滴度患者，中位年龄43岁，男性占64.5%。所有患者均患有DM，中位血清滴度为32 IU/mL。经过20–25年的随访，无一例患者发展为NeuGAD（0%；95% CI 0–1.9%）。期间有16例（8.2%）出现了与GAD65-ab无关的神经系统疾病，最常见的是可能与血糖控制相关的多发性神经病。
高低滴度队列的比较： 多变量分析显示，男性与属于高滴度组的几率较低相关（OR 0.363, 95% CI 0.218–0.606, p<0.001），而年龄则无独立关联。由于低滴度组中DM、NeuGAD及多种自身免疫病的频数为零或接近零，这些变量因完全分离而无法纳入多变量模型，仅作描述性报告。
讨论与研究结论
本研究发现，在高滴度GAD65-ab患者中，仅有21.3%出现NeuGAD，这一比例远低于先前一些研究报告的数据。这种差异很可能源于研究人群的选择偏倚：既往研究多基于神经科转诊人群，而本研究基于实验室数据库，捕获了更广泛、未经选择的患者群体。值得注意的是，尽管高滴度是NeuGAD的风险因素，但并非充分条件——即使滴度≥2,000 IU/mL，绝大多数患者也未出现神经系统受累。不过，NeuGAD患者的抗体滴度显著更高，提示更高的滴度增加了特异性。研究人员观察到，合并DM的NeuGAD患者发病年龄更早，这提示DM可能是NeuGAD提前发生的促进因素。此外，低滴度队列中长达20余年的随访无一例出现NeuGAD，有力地支持了“高滴度是神经系统受累的必要前提”这一观点。
研究结论： 高滴度GAD65-ab的糖尿病患者中13.3%出现NeuGAD，而低滴度患者无一例出现。合并糖尿病的患者NeuGAD发病年龄更年轻。研究人员建议对血清GAD65-ab滴度≥2,000 IU/mL的糖尿病患者进行连续的抗体滴度监测，一旦出现神经系统症状应立即转诊至神经科，以便实现NeuGAD的早期诊断和治疗，从而有可能改善疾病进展、控制难治性癫痫、预防小脑萎缩和认知障碍等并发症。
