《Frontiers in Neurology》：Voxel-wise functional-to-gray matter volume ratios reveal distinct brain patterns in cirrhosis stratified by hepatic encephalopathy history and clinical status
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背景： 肝性脑病（HE）与广泛分布的结构性和功能性脑部异常相关，但局部静息态功能信号相对于灰质体积（GMV）如何变化仍不确定。
方法： 研究人员回顾性分析了运动排除后97名参与者的既往磁共振成像（MRI）和临床数据：38名健康对照（HCs）、29
摘要专业翻译
背景： 肝性脑病（HE）与广泛分布的结构性和功能性脑部异常相关，但局部静息态功能信号相对于灰质体积（GMV）如何变化仍不确定。
方法： 研究人员回顾性分析了运动排除后97名参与者的既往磁共振成像（MRI）和临床数据：38名健康对照（HCs）、29名无显性HE病史且在入组时被分类为West Haven 0级的肝硬化患者（NHE），以及30名操作性定义的HE组患者。在分别调整年龄、性别、教育程度和平均帧位移的3组模型中，评估了体素级局部一致性-灰质体积比（ReHo-to-GMV）和低频波动振幅-灰质体积比（ALFF-to-GMV）。主要分析采用高斯随机场（GRF）簇推断，并以10,000次置换的阈值自由簇增强（TFCE）作为非参数敏感性分析。
结果： 校正后的异常主要集中在HE与HCs的比较中，而两种指标均未显示校正后的HE与NHE差异。ReHo-to-GMV和ALFF-to-GMV在各自检验特异性的整体检验和方向性结果中各产生13个校正簇。置换和局部GMV调整的敏感性分析支持主要的HE与HC效应。跨指标重叠仅限于31个HCs > HE体素（Dice系数 = 0.0541），48个探索性感兴趣区（ROI）临床关联中无一通过错误发现率（FDR）校正。
结论： 这些比值在肝硬化中识别出局部功能信号相对于GMV的部分不同组水平神经影像模式，但应将其解释为操作性影像测量指标，而非直接的生理耦合或经过验证的生物标志物。
论文解读文章
一、研究背景与目的
肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）是与肝功能不全和/或门体分流相关的脑功能障碍，其临床表现从轻微认知损害到显性神经精神症状不等。隐匿性HE可影响注意力、工作记忆、精神运动速度、抑制和执行功能，而最低限度HE与1级HE之间的界限在临床实践中难以一致重现。既往结构MRI研究报道了丘脑、岛叶、基底节、扣带回、额叶、顶叶和小脑区域的灰质体积（gray matter volume, GMV）异常，但异常分布和方向在不同研究中存在差异。静息态功能MRI可提供自发性血氧水平依赖活动的间接测量：局部一致性（regional homogeneity, ReHo）描述局部时间一致性，低频波动振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）反映预定义低频带内的波动幅度。既往肝硬化与HE研究已发现广泛的ReHo和ALFF相关异常，但结果随表型、指标、预处理策略和统计阈值而变化。然而，分别检查GMV、ReHo和ALFF无法描述局部功能信号相对于其结构背景的变化方式。
体素级功能-灰质体积比值提供了一种操作性总结局部功能信号相对于GMV的方法，并已在其他神经疾病场景中应用。但此类比值是数学构造而非直接生理测量：比值可能因功能分子、GMV分母或两者同时变化而改变，且基于比值的分析易受分母变异性和解释偏倚的影响。这些局限性使得在利用比值图表征组水平脑模式时，明确的成分和敏感性分析至关重要。
基于上述背景，研究人员应用两种体素级功能-灰质体积比值——ReHo-to-GMV和ALFF-to-GMV，以表征健康对照（healthy controls, HCs）、操作性NHE组（定义为无既往显性HE且入组时West Haven 0级）和操作性HE组之间的组水平脑模式。主要分析评估三组间的ReHo-to-GMV，ALFF-to-GMV作为次要跨指标分析。研究特别关注两种指标是否在校正后能区分两个操作性患者组，并额外评估非参数支持、成分级空间背景、总颅内体积（total intracranial volume, TIV）和运动敏感性、最终样本掩膜稳定性及跨指标一致性。探索性临床分析仅限于影像定义的区域，不作诊断、分期、预测、生物标志物或因果性声明。
二、研究设计与关键方法
本研究为单中心回顾性分析，数据来源于2023年1月至2025年12月期间在一家三级医院采集的影像和临床数据。初始样本包括42名HC、37名NHE组参与者和39名HE组参与者。经头部运动质量控制排除21名参与者后（4名HC、8名NHE、9名HE），最终体素分析样本为97人（平均年龄55.8±7.8岁；40名女性，占41.2%）：38名HC、29名NHE和30名HE。肝硬化依据既定临床指南诊断。NHE要求无既往显性HE且入组时West Haven 0级；HE组包括有既往显性HE和/或入组时West Haven 1–2级HE的参与者。有既往显性HE但入组时已恢复至West Haven 0级的参与者仍归入HE组。3–4级HE被排除。精神测量肝性脑病评分（Psychometric Hepatic Encephalopathy Score, PHES）作为认知测量进行分析，但不重新定义主要影像分组。
MRI采集使用3.0-T联影uMR 770系统配合32通道头线圈。三维T1加权成像参数：重复时间/回波时间=6.95/3.0 ms，翻转角=9°，采集矩阵=256×256，重建矩阵=512×512，160层矢状位切片，视野=256×256 mm2，原生体素=1.0×1.0×1.0 mm3。静息态平面回波成像包含240个体积，重复时间/回波时间=2,000/30 ms，翻转角=90°，矩阵=64×64，33层轴向切片，视野=240×240 mm2，体素=3.75×3.75×4.00 mm3。
影像预处理使用DPABI v6.0中的DPARSFA。丢弃前10个体积，进行切片时间校正和刚体配准，使用Jenkinson帧位移（framewise displacement, FD）进行运动评估。T1图像与平均功能图像配准，使用SPM New Segment分割为灰质、白质和脑脊液，并通过DARTEL标准化至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空间；功能图像重采样为3-mm各向同性体素。噪声回归包括Friston-24运动参数、平均白质和脑脊液信号及线性趋势。未进行全局信号回归、擦除和磁化率畸变校正。ReHo在0.01–0.08 Hz滤波后使用27体素邻域计算，标准化为zReHo，并以4-mm半高全宽（full-width at half-maximum, FWHM）核平滑。ALFF在4-mm平滑后于0.01–0.08 Hz计算并标准化。调制归一化GMV图以8-mm平滑并重采样至功能分析网格。TIV计算为原生空间灰质、白质和脑脊液体积之和。
在严格共同灰质掩膜内，每个体素的功能测量值除以同一体素的GMV值。操作比值为：ReHo-to-GMV(v) = szReHo(v)/rsmwc1(v)和ALFF-to-GMV(v) = zALFF(v)/rsmwc1(v)，其中szReHo和zALFF为标准化功能测量，rsmwc1为平滑、调制的GMV图重采样至功能网格。共同掩膜在3×3×3 mm3空间中通过相交SPM灰质概率图>0.20、全参与者平均GMV图>0.10以及每位参与者GMV>0.05的体素构建，包含42,885个体素。
主要统计分析为ReHo-to-GMV和ALFF-to-GMV分别在独立的三组单因素体素模型中分析。年龄、性别、教育年限和平均FD以总体均值居中作为协变量。每个指标设定一个整体F检验和六个方向性两两对比。体素定义阈值为p<0.001未校正，k=0，SPM 18连通性。簇级族系误差（family-wise error, FWE）阈值：整体检验p<0.050，HE–NHE各方向p<0.025，HC相关各方向p<0.0125。ReHo-to-GMV为主要比值分析，ALFF-to-GMV为次要跨指标分析。多重性校正按指标内、分析定义的假设族进行，而非跨两种指标联合。
敏感性分析包括：TIV调整模型、8个影像定义核心感兴趣区（region of interest, ROI）的临床关联测试、事后全脑成分模型分别检查szReHo、zALFF和GMV、使用最终97名参与者重建严格共同掩膜、扩展运动模型（加入居中最大平移和最大旋转）、非参数置换分析（Permutation Analysis of Linear Models, PALM）使用10,000次置换、Freedman-Lane噪声处理、双尾阈值自由簇增强（threshold-free cluster enhancement, TFCE）及对比内FWE p<0.050。为处理潜在分母驱动效应，额外拟合体素级局部GMV调整功能模型，将体素级局部GMV作为协变量。探索性临床分析纳入59名患者和8个影像定义核心ROI，使用协变量调整偏Spearman相关，以Benjamini–Hochberg错误发现率（false-discovery rate, FDR）控制。
三、研究结果
3.1 ReHo-to-GMV发现
ReHo-to-GMV产生6个校正整体簇和7个校正方向簇：1个HE>HC簇位于右侧丘脑，5个HC>HE簇涉及前扣带回/内侧额叶、岛叶-壳核-岛盖、颞上回和中央沟周围-顶叶区域，1个NHE>HC中央前回簇。HE>NHE和NHE>HE均未产生校正ReHo-to-GMV簇，HC>NHE也无校正簇存活。NHE>HC簇未与整体图重叠，因方向对比不受整体检验门控而被保留但谨慎解释。
3.2 人口学和临床特征
HE组内30名参与者中，11名（36.7%）入组时West Haven 0级，12名（40.0%）为1级，7名（23.3%）为2级。17名（56.7%）有既往显性HE。TIV总体有差异（p=0.049；HE vs. HC校正p=0.039），平均FD组间有差异（p=0.002）并作为模型协变量。PHES、MMSE和MoCA组间均有差异（均p<0.001）。血氨和多项肝功能变量在NHE与HE间经FDR校正后仍有差异。
3.3 ALFF-to-GMV发现
ALFF-to-GMV产生3个校正整体簇和10个校正方向簇：2个HE>HC内侧颞叶/丘脑邻近簇和8个HC>HE簇，涉及额叶、缘上回、楔前叶、颞中回、辅助运动区和中央沟周围区域。HE>NHE、NHE>HE、NHE>HC和HC>NHE均无校正簇存活。
3.4 非参数和敏感性发现
TIV调整后，每种指标的13个主要簇中有10个保留强或部分空间重叠；每种指标出现1个仅敏感性簇并作为补充。在最终97名参与者中重建掩膜得到42,981个体素并再现全部26个主要簇。扩展运动调整在17个方向簇中保留15个同向重叠。所有ReHo-to-GMV方向簇均保留，而2个较小的ALFF-to-GMV HC>HE簇未保留，被认为对运动模型规范更敏感。
跨指标重叠仅出现在HC>HE（31个体素；Dice=0.0541；Jaccard=0.0278）。成分比较显示17个方向比值簇中有13个与同向功能分子重叠（11个仅分子重叠，2个分子/GMV联合重叠）；4个无任何校正成分重叠，无GMV仅重叠。
对比内TFCE-FWE识别出ReHo-to-GMV的HE与HC效应（43个正和2,376个负体素）和ALFF-to-GMV的效应（1,558个正和8,280个负体素）；两种指标均无HE与NHE效应。额外联合校正后，两种指标的HE与HC效应仍保留，而NHE与HC证据较弱。19个可审计存档主要簇掩膜中，18个完全保留，1个部分重叠。
体素级局部GMV调整未消除主要HE与HC功能效应。ReHo联合TFCE校正识别出722个HC>HE体素，原始ReHo-to-GMV HC>HE图的647个体素中415个（64.1%）以同向保留（Dice=0.606；Jaccard=0.435）。ALFF联合校正HE与HC图包含1,683个HE>HC和6,221个HC>HE体素，原始ALFF-to-GMV体素中160/169个HE>HC体素（94.7%）和全部500个HC>HE体素（100%）以一致方向保留，对应Dice系数分别为0.173和0.149。HE与NHE保持为零，4个体素的ALFF HC>NHE效应也通过联合校正。
探索性HE内表型敏感性分析中，ReHo-to-GMV和ALFF-to-GMV均未显示当前West Haven 1–2级HE参与者与既往显性HE已恢复至0级参与者之间的TFCE-FWE校正差异。
3.5 探索性临床发现
48个ROI-临床关联无一通过族内FDR校正。这些探索性零发现作为证据边界保留，不用于支持患者级诊断、分期、预测、生物标志物或因果性声明。
四、讨论与结论总结
讨论要点： 校正后异常集中于HE与HC比较，而两种指标均无法在校正后区分HE与NHE。ReHo-to-GMV异常涉及丘脑、内侧额叶-扣带回、岛叶-基底节-岛盖、感觉运动和顶叶区域；ALFF-to-GMV异常涉及额叶、楔前叶、内侧颞叶、丘脑邻近、颞枕和感觉运动区域。两种指标空间重叠极少。主要HE与HC模式得到TFCE支持并在内部敏感性分析中大致保留，而探索性临床关联为零。由于效应主要在HE与HC比较中识别且患者组肝病严重程度不同，不应将其解释为HE特异性异常。成分分析显示比值簇更常与同向功能分子图重叠而非反向GMV图，提示在所用阈值下功能贡献较大，但不量化成分权重。局部GMV调整模型表明主要HE与HC异常并非单纯由GMV分母变异驱动，但比值与协变量调整模型不可互换。HE与NHE零发现不确立统计等价性，而是表明操作性定义的患者组无法用这些比值在校正后区分。探索性ROI临床关联全部为零，限制了对比值测量患者级可解释性的信心。研究优势包括平行分析两种指标、严格掩膜减少小分母暴露、明确对比族校正、非参数TFCE敏感性分析、最终样本掩膜重建、扩展运动调整和体素级局部GMV调整。局限性包括比值测量对分母变异性、非正态性、异方差性和数学耦合的易感性；未进行磁化率畸变校正和擦除；单中心横断面设计；HE组临床异质性；同一样本ROI选择；缺乏外部验证或重测数据；多重性按指标内假设族控制而非实验-wide alpha分配。
结论： ReHo-to-GMV和ALFF-to-GMV提供了肝硬化组水平脑差异的广泛且部分不同的神经影像描述，校正效应主要集中于HE与HC比较，无校正的HE与NHE差异或验证的临床关联。这些比值最好被视为局部功能信号相对于GMV的操作性空间测量，而非直接生理耦合测量。局部GMV调整敏感性分析进一步表明主要HE与HC异常并非仅由GMV分母变异所致。独立多中心和纵向研究应按当前West Haven状态和既往显性HE病史分层参与者，保留直接分子和分母分析，复制比值与局部GMV调整功能模型的直接比较，并在外部样本中评估临床性能。
