《Frontiers in Oncology》：Oral versus intravenous melphalan for autologous stem cell transplantation conditioning in lymphoma and multiple myeloma: a retrospective cohort study
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摘要
目的：比较口服（PO）与静脉（IV）美法仑作为淋巴瘤或多发性骨髓瘤（MM）患者自体干细胞移植（ASCT）预处理方案的疗效。
方法：研究人员开展了一项回顾性倾向评分匹配队列分析，共纳入106例患者（76例淋巴瘤，30例MM），比较PO与IV美法仑预处理
摘要
目的：比较口服（PO）与静脉（IV）美法仑作为淋巴瘤或多发性骨髓瘤（MM）患者自体干细胞移植（ASCT）预处理方案的疗效。
方法：研究人员开展了一项回顾性倾向评分匹配队列分析，共纳入106例患者（76例淋巴瘤，30例MM），比较PO与IV美法仑预处理方案的植入结果、不良事件及生存情况。主要终点为3年无进展生存期（PFS）。
结果：BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑）方案是淋巴瘤的标准预处理方案，MM采用单药美法仑。在淋巴瘤患者中，IV美法仑较PO美法仑中性粒细胞植入更快（10天对12天，p=0.025）。在MM中，IV美法仑血小板（PLT）植入更快（11天对14天，p=0.021）。PO组3-4级贫血发生率更高（37.74%对18.87%，p=0.031），但发热性中性粒细胞减少（35.85%对56.60%，p=0.032）和粘膜炎（7.55%对33.96%，p=0.001）发生率更低。在PO组中，3-4级贫血与PLT植入延迟相关（62.5%对21.4%，p=0.008）。与IV美法仑相比，分次口服美法仑的腹泻（18.87%对37.74%）和口腔粘膜炎（7.55%对33.96%）发生率更低，PO组总体胃肠道毒性（定义为至少发生一种胃肠道不良事件）发生率为21.7%，而IV组为56.60%。两组完全缓解率和3年生存结果相当。
结论：当IV美法仑不可用时，口服美法仑是一种务实的替代选择，疗效相当但毒性特征不同。鉴于其生物利用度可变，不应将其视为与IV美法仑生物等效。有必要开展前瞻性药代动力学研究以验证这些发现。
论文解读：口服与静脉美法仑在淋巴瘤和多发性骨髓瘤自体干细胞移植预处理中的比较
非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）虽对化疗敏感，但许多患者在一线治疗后仍会出现复发或难治性疾病。大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）较常规挽救治疗可显著改善无病生存和总生存（OS）。BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑）方案是淋巴瘤ASCT的标准预处理方案。然而，静脉（IV）美法仑的短缺和高昂费用促使中国许多医疗机构采用口服（PO）美法仑片（2mg/片）替代。多发性骨髓瘤（MM）的治疗虽已随着新药而进展，但大剂量化疗联合ASCT仍是65岁以下合格患者的标准治疗，同样因IV美法仑短缺和费用限制而采用口服制剂。值得注意的是，口服美法仑的生物利用度因吸收不稳定和首过代谢而高度可变（20%–60%）。尽管临床应用日益增多，针对IV美法仑（标准制剂）与PO美法仑（替代制剂）在ASCT预处理中的系统性比较仍十分有限。为此，研究人员开展了一项回顾性研究，在中国淋巴瘤和MM患者中比较两种制剂的造血重建、治疗相关不良事件及生存情况。
研究人员开展了一项单中心、假设生成的回顾性队列研究，纳入2015年1月至2023年12月山西省肿瘤医院血液科拟行ASCT的淋巴瘤或MM患者。经倾向评分匹配（PSM）后共106例患者纳入最终分析，包括76例淋巴瘤（NHL 56例、HL 20例）和30例MM（每组15例）。研究结果显示，IV美法仑组造血重建更快：淋巴瘤患者中IV组中性粒细胞植入中位时间显著短于PO组（10天对12天，p=0.025）；MM患者中IV组血小板（PLT）植入更快（11天对14天，p=0.021）。毒性特征方面，PO组3-4级贫血发生率更高（37.74%对18.87%，p=0.031），但发热性中性粒细胞减少（35.85%对56.60%，p=0.032）和口腔粘膜炎（7.55%对33.96%，p=0.001）发生率更低，分次口服方案的总体胃肠道毒性为21.7%，而IV组为56.60%。完全缓解（CR）率和3年生存结果两组相当。多变量Cox回归分析显示给药途径并非独立预后因素。研究结论认为，在IV美法仑不可用时口服美法仑是务实的替代方案，疗效相当但毒性特征不同；鉴于其生物利用度可变性，不应视为生物等效制剂。
该研究采用的主要方法包括：单中心回顾性队列设计；倾向评分匹配（PSM）以1:1最邻近匹配（卡钳宽度0.2）控制混杂；队列来源于2015年1月至2023年12月山西省肿瘤医院血液科（经PSM最终106例匹配成功：76例淋巴瘤，30例MM）；统计方法包括Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验、Kaplan-Meier生存曲线、log-rank检验及多变量Cox比例风险模型。
研究结果部分包括以下内容：3.1 患者特征：PSM后多数基线特征可比，但部分变量仍存在残余不平衡（NHL性别SMD=0.54、NHL疾病状态SMD=0.24、HL疾病状态SMD=0.30、HL移植时间SMD=-0.38、MM Durie-Salmon分期SMD=0.25、MM M组分类型SMD=-0.58），研究在多变量模型中进行了调整。3.2 造血重建：所有患者均实现造血重建。淋巴瘤队列中，IV组中性粒细胞植入中位时间显著短于PO组（10.00天对12.00天，p=0.025）。MM队列中，IV组PLT植入显著更快（11.00天对14.00天，p=0.021），中性粒细胞植入时间两组相似（p=0.325）。PO组PLT植入延迟趋势也见于淋巴瘤患者（11.00天对13.00天，p=0.224）。3.3 治疗相关不良事件：PO组3-4级贫血发生率显著更高（37.74%对18.87%，p=0.031），且PO组中3-4级贫血与PLT植入延迟显著相关（62.5%对21.4%，p=0.008）。IV组发热性中性粒细胞减少（56.60%对35.85%，p=0.032）、腹泻（37.74%对18.87%，p=0.031）和口腔粘膜炎（33.96%对7.55%，p=0.001）发生率更高。其他非血液学不良事件（恶心/呕吐、转氨酶升高、电解质紊乱）两组间差异无统计学意义，多为1-2级。100天移植相关死亡率为0%。3.4 生存结局：移植后100天CR率在两组间无显著差异（淋巴瘤：92.11%对81.58%，p=0.123；MM：40.00%对40.00%，p=1.000）。淋巴瘤队列中，尽管PO组中位随访时间显著长于IV组（73个月对42个月，p<0.001），但3年无进展生存期（PFS）率（78.9%对81.6%，p=0.773）和3年OS率（89.5%对86.8%，p=0.722）均相当；MM队列中3年PFS率（66.7%对73.3%，p=1.000）和3年OS率（86.7%对80.0%，p=0.672）亦无显著差异。多变量Cox分析显示给药途径不是PFS或OS的独立预测因子（NHL：PFS HR=0.91，95%置信区间[CI] 0.52–1.59，p=0.735；OS HR=0.88，95% CI 0.48–1.61，p=0.681；MM：PFS HR=0.79，95% CI 0.43–1.45，p=0.442；OS HR=0.81，95% CI 0.42–1.56，p=0.525），而移植前CR状态（NHL）和高危细胞遗传学（MM）仍为显著预后因素。
讨论部分指出，尽管口服美法仑在IV制剂不可用或经济负担较重时（可节省约4万–5万元人民币）可作为务实选择，但受以下因素限制：现有指南基于IV美法仑的临床试验；口服生物利用度波动大；本研究缺乏药代动力学数据；口服制剂未经前瞻性验证。建议在临床应用中注意患者筛选、知情同意、可行的治疗药物监测、密切随访造血恢复及系统数据收集。未来研究应优先开展纳入药代动力学评估（如药时曲线下面积AUC）的前瞻性多中心试验。
研究结论翻译：这项单中心回顾性队列研究显示，当IV美法仑不可用或难以负担时，将口服美法仑用于ASCT预处理与MM患者PLT植入轻度延迟及3-4级贫血发生率升高相关，但在淋巴瘤和MM患者中3年生存结果相当。分次口服方案与较低的胃肠道毒性发生率相关。多变量分析证明给药途径并非本队列生存的独立预测因子。然而，鉴于口服美法仑生物利用度可变（20%–60%）、缺乏药代动力学数据、回顾性设计及部分亚组样本量有限（MM亚组n=30，统计效力不足），上述结果需谨慎解读。口服美法仑不应作为IV制剂的生物等效替代品，应在充分知情同意并密切临床监测下保留用于特定患者。有必要开展纳入药代动力学评估的前瞻性多中心研究以验证上述发现。
