《Oncology Reviews》：Chinese herbal medicine combined with conventional therapy for gastric precancerous lesions: a systematic review and meta-analysis
中文摘要翻译
背景： 慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis, CAG）及胃癌前病变（gastric precancerous lesions, GPL）与胃癌风险增加相关。中药（Chinese herbal medicine, CHM）广泛用作常规治疗的辅助手段，但其疗效的确定性和临床解读仍不明确。
目的： 评估在相同常规治疗基础上加用中药治疗慢性萎缩性胃炎及胃癌前病变的疗效与安全性。
方法： 研究人员检索了8个国际及中文数据库和3个试验注册库，检索时间自建库至2026年3月31日，并更新至2026年8月16日。纳入比较中药联合相同常规治疗与单纯常规治疗、且报告了可提取病理学结局的随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）。随机效应模型采用限制性最大似然估计（restricted maximum likelihood estimation, REML）及Hartung-Knapp推断。额外的敏感性分析考察了临床可比的组织病理学评估、基于可审计的基线数据所进行的基线均衡性，以及排除高偏倚风险结果后的分析。采用RoB 2工具评估偏倚风险，采用GRADE系统评估证据确定性。
结果： 共纳入69项随机试验，涉及符合纳入比较的6,983例参与者。探索性广泛（Broad）治疗结束时分析显示，联合治疗在胃黏膜萎缩（30项研究；SMD ?1.63，95% CI ?2.03至?1.24）、肠上皮化生（29项研究；SMD ?1.48，95% CI ?1.90至?1.06）及异型增生或上皮内瘤变（21项研究；SMD ?1.25，95% CI ?1.51至?0.99）方面均与更低评分相关。异质性显著（I2 = 82.4%–92.7%）；萎缩和肠上皮化生的预测区间跨越无效线，而异型增生/上皮内瘤变的预测区间未跨越无效线。限制于临床可比的组织病理学评估的敏感性分析仅纳入3至4项研究，结果不精确，置信区间跨越无效线。基线阳性参与者中，联合治疗的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）清除/转阴率更高（15项研究；RR 1.25，95% CI 1.15–1.37），而严格的治愈检测（test-of-cure）敏感性分析不精确（3项研究；RR 1.19，95% CI 0.91–1.56）。报告的不良事件未见明确差异证据（14项研究证据集；贡献RR的研究=12项；RR 0.93，95% CI 0.58–1.50），但不应将此解读为安全性等效的证据。五项主要结局的证据确定性均为低。
结论： 在常规治疗基础上加用中药可能与平均短期病理学评分降低相关，但由于试验局限性、显著异质性以及临床可比分析中的不精确性，这些效应的幅度和临床意义仍不确定。研究结果不能确立持久的组织学逆转或胃癌预防效果，合并估计值也不应被解读为适用于所有中药的类别效应。
系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261442138，标识号CRD420261442138。
论文主体内容总结
1 引言
胃癌仍是全球重大健康负担，2022年估计新发病例超过96.8万例，死亡近66万例，发病率和死亡率均居全球第五位。多数非贲门肠型胃癌经由慢性胃炎、胃黏膜萎缩、肠上皮化生、异型增生及浸润癌的多步骤序列发展而来。近期全球Meta分析估计萎缩性胃炎、肠上皮化生和异型增生的胃癌进展率分别为每1,000人年2.09、2.89和10.09例。当前管理策略以识别和根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）及高质量内镜检查与规范活检为核心，OLGA和OLGIM组织学分期系统有助于风险分层。中药在中国广泛用作慢性萎缩性胃炎及胃癌前病变的辅助治疗，其潜在作用机制包括保护胃黏膜屏障、调节炎症和免疫反应、改善微循环以及调控氧化应激、细胞增殖和凋亡。既往系统评价多依赖研究定义的临床疗效或复合结局，未分别综合萎缩、肠上皮化生和异型增生的连续评分，且未同时结合预测区间、结果特异性RoB 2评估和结局层面的GRADE判断。本研究旨在通过系统评价和Meta分析，评估在相同常规治疗方案基础上加用中药对慢性萎缩性胃炎或胃癌前病变的增量疗效和安全性。
2 方法
2.1 方案与注册
本综述在原始检索截止前未进行前瞻性注册。原始数据库检索于2026年3月31日结束。已发表的PROSPERO记录CRD420261442138报告综述开始日期为2026年3月1日，首次提交日期为2026年7月5日，注册日期为2026年7月9日。注册时正式检索/研究识别记录为已完成、筛选为已开始，而数据提取、偏倚风险评估和数据分析记录为未开始。核心人群、干预和随机研究资格框架予以保留，而比较者措辞、病理结局架构、模型选择、小研究效应检验和审稿人驱动的稳健性分析在修订期间予以澄清或细化。本综述按照PRISMA 2020报告。
2.2 纳入标准
根据PICOS标准，参与者为经公认标准诊断的慢性萎缩性胃炎或胃癌前病变（包括肠上皮化生、低级别异型增生或低级别上皮内瘤变）患者。干预为中药联合常规治疗，对照为相同常规治疗单用。中药可为固定或加减方。研究仅在可分离中药增量效应时纳入，且需至少一项可提取的病理学结局，仅纳入随机对照试验。同一或显著重叠人群的多篇报告予以关联并计为一项独立研究。
2.3 信息来源与检索策略
原始检索覆盖PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方、维普和SinoMed，以及ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP和ChiCTR，检索时间自建库至2026年3月31日。2026年8月16日对全部8个数据库及3个注册库进行了更新检索，未施加语言限制。
2.4 研究筛选与资格审计
两名评审员独立筛选标题和摘要，随后独立评估全文。分歧通过讨论解决，必要时由第三方裁决。采用相同PICOS标准进行了结构化全文资格再评估。历史筛选快照中记录的26篇未获取报告经万方图书馆文献传递等途径补充获取，其中15篇获得并评估，其余11篇仍无法获取。
2.5 数据提取与来源验证
两名评审员使用预先设计的标准化表格独立提取数据，包括随机化和分析分母、病理方法和活检信息、干预可重复性字段、幽门螺杆菌分母和检测细节以及结果特异性RoB 2证据。源报告中未记录的信息保留为未报告，未使用临床假设或数值插补。连续病理学结局使用源报告的治疗后均值、标准差和结果特异性分母，未从基线和随访标准差推导变化分数方差或假设受试者内相关性。
2.6 结局定义与病理学可比性架构
三项主要病理学结局为胃黏膜萎缩、肠上皮化生和异型增生/上皮内瘤变的治疗结束时病变特异性评分，分别分析，较低评分表示病理变化较轻。病理学证据分为三个层级：第1级（广泛）纳入跨异质测量系统的合格病变特异性治疗结束时评分，作为探索性平均效应；第2级（受限临床可比组织病理学）要求明确的活检来源病理学、可解释的解剖取样、清晰的量表和分母；第3级为单独汇总的非可比病理学证据。结果选择层级依次为：使用合格治疗结束时时间点；保持三种病变构念分离；存在总体病变值时优先使用；存在指定主要解剖部位或量表时使用该指定。基线均衡敏感性要求同一病变构念和量表上可直接审计的预处理均值和标准差。
2.7 幽门螺杆菌与安全性结局
广泛幽门螺杆菌结局定义为基线明确阳性参与者中的清除/转阴。额外考察了抗幽门螺杆菌方案亚组和更严格的治愈检测敏感性。严格亚组要求基线阳性分母、指南认可的随访检测（尿素呼气试验、粪便抗原或基于活检的检测）、幽门螺杆菌治疗完成后至少4周评估，以及足以减少假阴性检测的药物洗脱记录。安全性定量综合要求明确的组别特异性事件计数和分母，定性安全性陈述仅作叙述性汇总，未转换为零事件。
2.8 偏倚风险评估
采用RoB 2（2019年8月22日版）在结果/结局家族层面评估分配干预效应。评估五个领域：随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择。在31项贡献至少一项广泛连续病变特异性病理学综合的研究中，30项总体评为有一定担忧，S20因其萎缩和肠上皮化生结果存在多项强且方向一致的基线病理学失衡而被评为高风险。分配隐藏、依从性报告、评估者盲法和前瞻性结局选择保障措施普遍报告不足。
2.9 统计分析
连续结局在共享有意义量表时使用均数差（mean difference, MD），概念等效构念在不同量表测量时使用偏差校正Hedges g标准化均数差（standardised mean difference, SMD）。二分类结局汇总为相对危险度（risk ratio, RR）。随机效应模型采用限制性最大似然估计tau平方和Hartung-Knapp推断，并设有不允许Hartung-Knapp标准误小于常规随机效应标准误的临时保障；在可估计时报告95%预测区间。
2.10 异质性、亚组、Meta回归与敏感性分析
亚组因素包括病理学评分系统、治疗时长（≤8周 vs. >8周）、广泛常规治疗对照类型、疾病亚型和幽门螺杆菌状态。交互检验使用混合效应Meta回归，采用共同残差tau平方和Knapp-Hartung综合检验，并对20项可估计的亚组交互检验和8项可估计的单变量Meta回归检验分别进行Benjamini-Hochberg校正。单变量Meta回归仅在至少10项研究具有可靠协变量数据和有意义变异时进行，保留的协变量为治疗时长、广泛常规治疗对照类型和幽门螺杆菌状态。敏感性分析包括受限组织病理学集、基线均衡集、排除高偏倚风险结果、逐项剔除分析、极端效应分析（绝对SMD >4）、幽门螺杆菌方案/治愈检测限制、临床不良事件分析、不良事件风险差分析及模型比较分析。
2.11 报告偏倚与小研究效应
对至少10项统计独立比较的综合，SMD综合采用Pustejovsky-Rodgers回归检验，RR结局采用Harbord改良评分检验。双侧P < 0.10视为小研究效应提示。统计不对称性的存在或缺失均不等同于发表偏倚。
2.12 证据确定性
采用GRADE评估五项主要结局的证据确定性。随机证据从高确定性开始，可因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表/传播偏倚而降级，重叠问题不予重复计数。
3 结果
3.1 研究选择
最终整合的PRISMA 2020流程结合原始和更新检索，共识别3,080条数据库记录和15条注册库记录（共3,095条）。去重后筛选1,830条记录，标题/摘要阶段排除1,267条。寻求563篇报告全文，11篇在额外检索尝试后仍不可获取，最终评估552篇。全文排除483篇，最终纳入69项独立随机研究。全文资格再评估识别出67项合格的历史/原始研究（47项保留自初始纳入的52项研究集，20项为此前遗漏的合格研究），更新检索新增2项合格研究。
3.2 最终证据库特征
69项纳入研究发表于2003至2026年间，在共享对照仅计一次后代表6,983例随机参与者。治疗时长在明确报告时范围为10天至12个月。草药干预和常规治疗背景临床多样，许多报告中干预可重复性信息不完整。所有69项纳入试验均在中国开展。
3.3 偏倚风险
在31项贡献至少一项广泛连续病变特异性病理学综合的研究中，30项总体评为有一定担忧，S20因其萎缩和肠上皮化生结果被评为高风险。分配隐藏、偏离/依从性报告、评估者盲法和前瞻性结局选择保障措施普遍报告不足；缺失数据担忧集中于少数研究。69项研究中有55项未指明分析人群为ITT、FAS、PPS或完成者。
3.4 主要病变特异性病理学结局
最终病理学审计包含80项贡献三项主要病理学结局的病变特异性效应，其中61项符合基线均衡规则，19项不符合。无研究报告可直接使用的病变特异性变化分数及其方差或ANCOVA/基线校正估计。
胃黏膜萎缩： 30项研究共2,937例参与者贡献广泛治疗结束时萎缩分析。联合治疗与更低萎缩评分相关（SMD ?1.63，95% CI ?2.03至?1.24；I2 = 92.7%；tau平方 = 1.009），但95%预测区间跨越无效线（?3.73至0.46）。受限临床可比组织病理学分析仅纳入4项研究且不精确（SMD ?0.82，95% CI ?1.79至0.15）。基线均衡敏感性保持相同方向（23项研究；SMD ?1.65，95% CI ?2.12至?1.18），排除高偏倚风险结果后亦然（29项研究；SMD ?1.67，95% CI ?2.07至?1.27）。
肠上皮化生： 29项研究共2,846例参与者贡献广泛肠上皮化生分析。合并估计有利于联合治疗（SMD ?1.48，95% CI ?1.90至?1.06；I2 = 90.5%；tau平方 = 1.035），预测区间为?3.61至0.64。受限集包含3项研究且不精确（SMD ?0.40，95% CI ?1.13至0.34）。基线均衡敏感性（22项研究；SMD ?1.37，95% CI ?1.83至?0.92）和高偏倚风险排除敏感性（28项研究；SMD ?1.48，95% CI ?1.92至?1.05）保持平均方向。
异型增生或上皮内瘤变： 21项研究共2,006例参与者贡献广泛异型增生/上皮内瘤变分析。联合治疗与更低评分相关（SMD ?1.25，95% CI ?1.51至?0.99；I2 = 82.4%；tau平方 = 0.267）。与萎缩和肠上皮化生不同，95%预测区间保持在无效线以下（?2.36至?0.13）。受限敏感性仅基于3项研究且不精确（SMD ?0.82，95% CI ?2.55至0.92）。基线均衡敏感性纳入16项研究并保持相同平均方向（SMD ?1.13，95% CI ?1.43至?0.83；95%预测区间?2.25至?0.01）。
3.5 临床可解释和复合病理学结局
纯病变特异性组织学改善与连续评分和复合反应定义保持分离。萎缩改善由2项研究报告（158例参与者；RR 1.32，95% CI 0.30–5.87），肠上皮化生改善由3项研究报告（291例参与者；RR 1.68，95% CI 0.74–3.84），两者均不精确。8项研究报告了充分可比的总体/复合病理学反应（RR 1.41，95% CI 1.25至1.58；I2约0%），而6项研究报告的连续总体/复合评分高度异质且不精确（SMD ?2.99，95% CI ?7.64至1.66；I2 = 97.6%）。一项四臂多中心摩罗丹试验中包含一个符合加用PICOS的比较，其12个月FAS数据显示全球分期改善（RR 0.85，95% CI 0.58–1.24）、全球组织学评分改善（RR 0.95，95% CI 0.74–1.23）和低级别异型增生消失（RR 1.13，95% CI 0.71–1.81）均不精确，未排除无差异。因仅一项研究提供OLGA/OLGIM分期证据，未进行合并Meta分析。
3.6 幽门螺杆菌清除/转阴
15项研究共1,511例基线阳性参与者贡献广泛幽门螺杆菌清除/转阴分析。联合治疗与更高的随访检测阴性概率相关（RR 1.25，95% CI 1.15至1.37；I2 = 48.0%；95%预测区间1.01–1.56）。限定明确抗幽门螺杆菌方案的研究得到相似估计（12项研究；RR 1.22，95% CI 1.13–1.32）。仅3项研究满足更严格的治愈检测定义，该估计不精确（RR 1.19，95% CI 0.91–1.56）。
3.7 不良事件
广泛安全性证据集包含14项独立研究（1,407例参与者），包括2项双零研究。报告的不良事件未见明确差异证据（贡献RR的研究=12项；RR 0.93，95% CI 0.58至1.50；I2 = 34.6%；95%预测区间0.31–2.85）。排除纳入实验室/器官功能异常的复合安全性结局后，临床不良事件敏感性结果相似（13项研究证据集；贡献RR的研究=11项；RR 1.10，95% CI 0.73–1.68）。保留双零研究的风险差敏感性同样接近无差异。
3.8 亚组、Meta回归与稳健性分析
21项指定亚组交互检验中20项满足最小规模规则，Benjamini-Hochberg校正后无交互作用保持统计学显著。最接近的名义信号为肠上皮化生按广泛常规治疗对照类型（原始P = 0.057；校正P = 0.893）。9项指定单变量Meta回归模型中8项可估计，多重校正后均无统计学显著。治疗时长与效应量无关联：萎缩每4周系数?0.066（95% CI ?0.520至0.387），肠上皮化生0.084（?0.378–0.546），异型增生/上皮内瘤变?0.010（?0.294至0.274）。逐项剔除分析未逆转任何主要病理学结果的方向。极端效应规则下，排除S10使萎缩衰减至SMD ?1.53（95% CI ?1.87至?1.19），排除S1和S38使肠上皮化生衰减至?1.24（95% CI ?1.47至?1.01）。
3.9 报告偏倚与小研究效应
Pustejovsky-Rodgers检验未检测到萎缩（P = 0.443）、肠上皮化生（P = 0.405）或异型增生/上皮内瘤变（P = 0.837）的漏斗图不对称性。幽门螺杆菌清除/转阴的Harbord检验在定义的P < 0.10阈值下具有提示性（P = 0.052），不良事件未检测到统计不对称信号（P = 0.385）。
3.10 证据确定性
GRADE确定性对三项主要病理学评分结局均为低。萎缩和肠上皮化生因严重偏倚风险和严重不一致性而降级，异型增生/上皮内瘤变同样因严重偏倚风险和严重不一致性而降级。幽门螺杆菌清除/转阴因偏倚风险和疑似传播偏倚评为低确定性。报告的不良事件因偏倚风险和不精确性评为低确定性。
3.11 其他次要结局
研究定义的临床总有效率分析纳入33项研究（3,287例参与者；RR 1.23，95% CI 1.19至1.27；I2 = 0%），临床症状反应分析纳入8项研究（905例参与者；RR 1.21，95% CI 1.13至1.30；I2 = 0%），中医症状/证候有效率分析纳入11项研究（1,024例参与者；RR 1.22，95% CI 1.15至1.30；I2 = 0%）。中医症状/证候总分在11项研究978例参与者中合并，联合治疗平均评分更低（SMD ?1.54，95% CI ?2.34至?0.73），但异质性显著（I2 = 93.7%），95%预测区间跨越无效线（?4.28至1.21）。胃功能生物标志物结果异质：胃蛋白酶原I（pepsinogen I, PGI）在16项研究1,634例参与者中平均更高（SMD 2.50，95% CI 1.60至3.41；I2 = 94.7%），预测区间宽且跨越无效线；胃蛋白酶原II（pepsinogen II, PGII）在13项研究1,312例参与者中未见明确组间差异（SMD 0.42，95% CI ?0.30至1.15；I2 = 95.6%）；胃蛋白酶原比值（pepsinogen ratio, PGR）在7项研究784例参与者中MD 2.01（95% CI 1.15至2.86；I2 = 90.3%）。炎症生物标志物证据稀疏且高度异质。九个个体症状结局经多重性控制家族分析后，六项在Benjamini-Hochberg校正阈值以下保持显著：食欲不振（13项研究；SMD ?1.20，95% CI ?1.55至?0.84）、乏力/倦怠（8项研究；SMD ?1.09，95% CI ?1.55至?0.64）、上腹/胃痛（14项研究；SMD ?2.13，95% CI ?2.92至?1.34）、痞满/腹胀（15项研究；SMD ?1.47，95% CI ?2.05至?0.89）、便溏（5项研究；SMD ?1.98，95% CI ?3.58至?0.37）和口干/口苦（4项研究；SMD ?2.33，95% CI ?3.60至?1.06）。23项非主要次要结局的GRADE评估中9项为低确定性，14项为极低确定性，无中或高确定性。
4 讨论
4.1 主要发现
本综述综合69项随机研究。探索性广泛病变特异性分析与萎缩、肠上皮化生和异型增生/上皮内瘤变的更低治疗结束时评分相关，平均方向在基线均衡、高偏倚风险排除、逐项剔除和极端效应敏感性分析中保持稳定。然而，临床可比的受限组织病理学分析仅含3至4项研究且精度大幅降低，所有置信区间跨越无效线。证据支持可能的平均短期病理学评分差异，但未确立临床可重复组织学效应的幅度。
4.2 与既往证据比较及临床解读
广泛发现方向与既往系统评价一致，但本综述在维持病变特异性病理学、明确分离不可互换的病理学构念、审计分母和活检方法、应用结果层面RoB 2以及同时呈现探索性广泛估计和更小的临床可比受限证据库方面有所不同。多项生物学通路可能为短期病理学评分差异提供机制合理性，但这些机制未在纳入临床试验中作为因果中介评估。研究结果应在既定管理策略框架内解读，辅助草药治疗不应替代已确立的措施。合并SMD是评分的标准化差异，而非病变消失的概率。
4.3 优势与局限性
主要优势包括全文资格审计、病变特异性和复合病理学的明确分离、来源层面分母和幽门螺杆菌审计、结果层面RoB 2、记录在案的结果选择层级、带预测区间的现代随机效应推断以及针对不同不确定性来源的多重敏感性分析。局限性包括：许多试验规模小且报告不完整；草药方剂、常规治疗、治疗时长、患者表型、活检方案、病理学量表和汇总方法差异显著；多数主要病理学分析使用治疗结束时评分，因无研究提供可直接使用的病变特异性变化分数；受限组织病理学集非常小；治疗和随访时间普遍过短；所有试验均在中国开展，外部可推广性受限；11篇报告仍不可获取，无法完全排除残余检索偏倚。
4.4 对临床实践和未来研究的启示
证据不支持以中药替代既定管理。若考虑辅助使用，应伴随指征明确的幽门螺杆菌根除、高质量内镜和病理学评估、风险分层和监测。未来试验应前瞻性注册、充分把握度、尽可能多中心，报告分配隐藏、盲法中央或独立病理学评估、预定义缺失数据处理和意向性治疗分析。结局评估应使用可重复的活检定位和国际可解释的病理学标准，报告病变特异性基线和随访分布、患者层面组织学改善或消退、OLGA/OLGIM或异型增生分期转换以及长期持续/进展结局。
4.5 结论
在相同常规治疗基础上加用中药可能与胃黏膜萎缩、肠上皮化生和异型增生/上皮内瘤变的更低短期评分平均相关。然而，这些广泛效应高度异质，临床更可比的受限分析基于少量研究且不精确。病理学证据确定性为低。联合治疗与广泛基线阳性分析中更高的幽门螺杆菌清除/转阴相关，但严格治愈检测证据稀疏且不精确。报告的不良事件未见明确差异证据，不应解读为安全性等效的证明。研究结果支持可能的短期病理学评分差异，而非明确组织学逆转或预防胃癌进展。证据不足以推荐中药整体的类别效应；特定方剂或产品的疗效和安全性应在设计充分的验证性试验中确立。中药不应替代已确立的幽门螺杆菌管理、高质量内镜和病理学评估、风险分层或监测。
