《Frontiers in Pharmacology》：Qili Qiangxin capsule as adjunctive therapy for heart failure after acute myocardial infarction: a GRADE-assessed systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials
背景：尽管传统治疗不断进步，急性心肌梗死（AMI）后的心力衰竭（HF）仍是发病和死亡的主要原因。芪苈强心胶囊（QLQX）已在中国广泛用于HF的辅助治疗，但其对AMI后HF患者的疗效和安全性仍需进一步评估。方法：检索自建库至2026年1月的7个数据库。纳入比较QLQX联合常规西药（WM）与单用WM的随机对照试验（RCT）。主要结局指标为N末端前脑利钠肽（NT-proBNP）。次要结局指标包括左心室射血分数（LVEF）、B型利钠肽（BNP）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、临床有效率、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、生活质量、全因死亡、心力衰竭相关住院和不良事件。采用RevMan 5.4进行Meta分析。结果：共纳入16项RCT，涉及1391例受试者。与单用WM相比，QLQX联合WM可更显著降低NT-proBNP、BNP、LVEDD、LVESD和hs-CRP，并改善LVEF、生活质量和临床有效率。在LVEDV、全因死亡和不良事件方面未观察到统计学差异。所有纳入研究均未报告心力衰竭相关住院。根据GRADE方法，所有结局的证据确定性被评为低或极低。结论：QLQX联合常规WM与AMI后HF患者多项替代指标和短期临床结局的改善相关。然而，证据确定性为低或极低，且死亡和心力衰竭相关住院的数据不足。因此，现有证据不足以确定QLQX能否改善长期临床预后。需要进一步开展具有更长随访期和临床重要终点的高质量RCT。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261277047，注册号CRD420261277047。
1 引言
心力衰竭（HF）是心血管疾病的重要终末期表现，致残率和死亡率高。随着全球人口老龄化加速，HF患病率持续上升，造成重大公共卫生负担。急性心肌梗死（AMI）是冠状动脉疾病的主要表现之一，也是HF的主要病因。流行病学研究显示，约25%的ST段抬高型心肌梗死患者发生HF，梗死后因HF再住院率达16.7%。尽管药物和非药物治疗不断进步，这些患者的全因死亡、再住院和心血管事件风险仍居高不下。目前AMI后HF的管理主要包括指南指导的药物治疗、冠状动脉血运重建以及器械或手术治疗。虽然这些干预措施在一定程度上改善了临床结局，但心室重构、反复住院和不良心血管事件的风险仍然较高。此外，长期多药治疗可能增加不良反应和依从性差的风险。因此，需要安全有效的辅助治疗以进一步改善AMI后HF患者的结局。传统中医药（TCM）在中国越来越多地用于心血管疾病的补充治疗。芪苈强心胶囊（QLQX）作为一种中成药，已在中国广泛用于HF的辅助治疗。现代药理学研究表明，QLQX可能改善心肌能量代谢并抑制心室重构。尽管已有若干随机对照试验（RCT）探讨QLQX对AMI后HF患者的疗效，但目前尚无系统评价和Meta分析全面评估其在特定人群中的疗效和安全性。为弥补这一空白，研究人员开展了一项系统评价和Meta分析，全面评估QLQX作为常规西药（WM）辅助治疗用于AMI后HF患者的疗效和安全性，并采用推荐等级评估、制定与评价（GRADE）方法评估证据确定性，为临床决策提供更稳健的依据。
2 方法
本综述遵循系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）声明。研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（注册号CRD420261277047）。
2.1 检索策略
系统检索了7个数据库，包括中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library和Embase，检索时间自建库至2026年1月。文献类型限于RCT，不限语言。检索采用MeSH词包括“Myocardial Infarction”和“Heart Failure”，自由词包括“Infarction, Myocardial”、“Cardiac Failure”和“Qili Qiangxin”。
2.2 纳入标准
2.2.1 研究类型：仅纳入RCT。
2.2.2 受试者类型：纳入诊断为AMI后发生HF且由原研究者判定为继发于心肌梗死的患者，不论发病时间。不限年龄、病程、种族或地理位置。
2.2.3 干预类型：干预组在WM基础上加用QLQX，不限剂量、剂型或疗程。对照组接受单用WM或WM加QLQX匹配安慰剂。两组WM方案必须相同以保证可比性。排除治疗时间不明确或组间治疗时间差异较大的研究。
2.2.4 结局类型：主要结局指标为NT-proBNP（按预先注册方案），因其是评估HF严重程度和治疗反应的广泛应用且临床相关的生物标志物。次要结局指标包括：LVEF、未报告NT-proBNP研究中的BNP、LVEDD、LVESD、LVEDV、临床有效率（按各试验定义）、hs-CRP、生活质量（使用经过验证的量表，如明尼苏达心力衰竭生活质量问卷）、全因死亡、心力衰竭相关住院以及不良事件（包括严重不良事件）。
2.3 排除标准
排除缺乏全文、数据不完整或存在重大错误的研究。
2.4 研究筛选与数据提取
使用NoteExpress 4.1.0软件管理文献，筛选前删除重复记录。两名作者（JHY和HYY）根据预先制定的纳入和排除标准独立筛选研究，分歧通过讨论解决，并由第三名作者（SBL）仲裁。生成流程图说明检索结果。对于多次发表的研究，仅纳入最全面和最新的数据。两名作者使用Excel（2021）中预定义表格独立提取数据。提取内容包括研究标题、作者信息、受试者特征（年龄、性别、病程、随机人数、分析人数）、干预和对照细节（剂量、频率、疗程）、结局以及偏倚风险评估相关的方法学要素。对于连续性结局，提取相应治疗周期结束时的治疗后数值。由于纳入研究均未报告带方差测量值的自基线变化值，故Meta分析采用治疗结束值。当报告多个治疗后评估时间点时，优先选择预定治疗周期结束时的测量值。对于二分类结局，提取各组发生事件人数和总人数。
2.5 试验质量评估
两名作者（JHY和JCZ）使用Cochrane偏倚风险工具2.0（RoB 2.0）独立评估偏倚风险。该工具评估5个领域：随机化过程、预期干预措施的偏离、缺失结局数据、结局测量和报告结果的选择。每个领域按标准分为“低风险”、“有一定担忧”或“高风险”。分歧通过讨论解决并由第三名作者（SBL）协调。
2.6 数据合成
统计分析采用RevMan 5.4和STATA 17.0。二分类结局以风险比（RR）及95%置信区间（CI）表示。连续性结局在测量尺度和单位一致时计算均数差（MD），否则使用标准化均数差（SMD）。效应估计以95%CI报告。连续性结局采用治疗周期结束时的治疗后数值进行分析。异质性低时（I2≤50%）采用固定效应模型；若I2>50%，重新核对数据提取和编码，在未发现明确错误时采用随机效应模型合并，并谨慎解读结果。计划按HF发生时间、治疗时间和对照类型进行亚组分析。敏感性分析采用逐一排除研究（针对主要结局）和排除总体高风险偏倚研究的方法。若试验数量>10，生成漏斗图评估发表偏倚。
2.7 GRADE证据确定性评估
采用GRADE方法评估证据确定性，分为高、中、低、极低，评估领域包括偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。由两名评审员（JHY和ZYC）独立进行，分歧与第三名评审员（SBL）讨论解决。
3 结果
3.1 检索结果
初检7个数据库共获得310篇研究。去重后剩余155篇。经标题和摘要筛选排除126篇，剩余29篇进行全文评估。1篇无法获取全文。全文审阅后排除12篇。最终纳入16项RCT。全文阶段排除的研究及原因见补充材料3。
3.2 研究特征
共纳入16项RCT，涉及1391例受试者，试验组697例，对照组694例。样本量范围40～148。所有研究均为在中国医院进行的平行设计RCT，均比较QLQX联合WM与相同单用WM。对照组接受包括抗凝药、抗血小板药、β受体阻滞剂、血管扩张药、调脂药等不同WM方案。治疗时间范围为3周至6个月。
3.3 纳入研究的偏倚风险
16项RCT中，9项研究报告使用随机数字表产生分配序列，其余7项未报告序列产生方法。所有研究均未报告分配隐藏，均未报告受试者、研究人员或结局评估者设盲。仅1项研究报告失访，缺失结局数据极少。未报告注册信息。根据RoB 2评估，所有16项研究在随机化过程、预期干预措施偏离和报告结果选择方面存在一定担忧；缺失结局数据领域均为低风险。结局测量领域：14项有一定担忧，2项为高风险（仅报告相对主观的临床有效率）。总体而言，14项有一定担忧，2项为高风险。
3.4 效应估计
3.4.1 NT-proBNP
6项RCT报告NT-proBNP，共624例受试者。由于各研究NT-proBNP数值尺度不同，采用SMD合并。结果显示QLQX联合WM较单用WM可降低NT-proBNP（SMD=?1.14，95%CI[?1.74,?0.54]，P=0.0002），但存在实质性异质性。按治疗时间进行的亚组分析未能解释异质性；其他潜在来源因报告不足无法可靠评估。
3.4.2 BNP
1项RCT（N=107）显示QLQX联合WM较单用WM更有效降低BNP（MD=?144.10 ng/L，95%CI[?196.97,?91.23]，P<0.00001）。
3.4.3 LVEF
13项RCT报告LVEF，共1194例受试者。Meta分析显示QLQX联合WM较单用WM更能改善LVEF（MD=6.04%，95%CI[4.77,7.31]，P<0.00001）。存在异质性，按治疗时间亚组分析未发现异质性来源。
3.4.4 LVESD
4项RCT报告LVESD，共364例受试者。Meta分析显示QLQX联合WM较单用WM更能降低LVESD（MD=?5.80 mm，95%CI[?8.77,?2.82]，P=0.0001）。异质性经亚组分析未解释。
3.4.5 LVEDD
5项RCT报告LVEDD，共483例受试者。Meta分析显示QLQX联合WM较单用WM更能降低LVEDD（MD=?6.86 mm，95%CI[?9.52,?4.21]，P<0.00001）。存在异质性，亚组分析未发现来源。
3.4.6 LVEDV
2项RCT报告LVEDV，共191例受试者。Meta分析显示两组在降低LVEDV方面差异无统计学意义（MD=?13.98 mL，95%CI[?30.12,2.16]，P=0.09）。
3.4.7 hs-CRP
5项RCT报告hs-CRP，共503例受试者。Meta分析显示QLQX联合WM较单用WM更能降低hs-CRP（MD=?3.50 mg/L，95%CI[?5.74,?1.27]，P=0.002）。存在实质性异质性，亚组分析未解释来源。
3.4.8 临床有效率
15项RCT报告临床有效率，共1298例受试者。各研究临床有效率的定义不同，多数主要基于心功能分级改善，部分结合症状、体征、LVEF或中医证候评分，或使用Killip分级。Meta分析显示QLQX联合WM较单用WM能提高临床有效率（RR=1.21，95%CI[1.16,1.27]，P<0.00001）。
3.4.9 生活质量
1项RCT（N=100）显示QLQX联合WM较单用WM更能改善MLHFQ评分（MD=?7.64，95%CI[?10.32,?4.96]，P<0.00001）。
3.4.10 全因死亡
1项RCT（N=82）显示QLQX联合WM与单用WM在全因死亡方面差异无统计学意义（RR=0.30，95%CI[0.09,1.01]，P=0.05）。
3.4.11 不良事件
3项RCT报告不良事件，共290例受试者。Meta分析显示两组不良事件发生率差异无统计学意义（RR=1.08，95%CI[0.51,2.28]，P=0.83）。
3.4.12 心力衰竭相关住院
没有研究报告心力衰竭相关住院结局。
3.5 敏感性分析
对主要结局NT-proBNP逐一排除各研究后，合并效应估计未发生实质性改变，结论不变。对临床有效率排除2项总体高风险研究后，合并效应仍显著（RR=1.20，95%CI[1.14,1.26]，P<0.00001，I2=0%），与原分析一致。
3.6 发表偏倚
对RCT数量>10的结局（LVEF和临床有效率）绘制漏斗图，结果显示不对称，提示可能存在发表偏倚。
3.7 GRADE证据确定性
根据GRADE方法，所有结局的证据确定性为低至极低。降级原因主要包括偏倚风险、不一致性、不精确性和发表偏倚。
4 讨论
4.1 本综述主要结果总结
本研究比较了AMI后HF患者接受WM联合或不联合QLQX的疗效。共纳入16项RCT、1391例中国患者。结果显示QLQX联合WM与较低的NT-proBNP和BNP水平、较高的LVEF相关，并降低LVESD、LVEDD和hs-CRP，提示在心脏功能、心室重构和炎症状态方面可能获益。合并结果还显示临床有效率和生活质量改善。但LVEDV未见统计学差异。安全性方面，不良事件发生率组间无显著差异，提示加用QLQX总体耐受良好。然而，硬临床终点证据极为有限，仅1项小样本RCT报告全因死亡且无显著性差异，没有研究报告心力衰竭相关住院。因此，替代结局的改善能否转化为死亡或再住院减少仍不确定。
4.2 QLQX治疗AMI后HF的潜在机制
本研究中QLQX的潜在获益与更广泛HF人群的临床证据基本一致。QLQX可能通过调节心脏重构、炎症、纤维化、神经激素激活和心肌代谢发挥作用。QUEST试验显示QLQX可降低HFrEF患者心力衰竭住院或心血管死亡风险，且在缺血性病因患者中效应基本一致。QLQX在AMI后HF中的有益作用可能涉及心室重构、心肌细胞凋亡和炎症等多种病理过程。QLQX可抑制AMI后心肌纤维化、调节胶原稳态、促进血管生成，抑制TGF-β1、MMP-9和α-SMA等重构相关因子；可通过PI3K/Akt和ROS/AMPK/mTOR通路减少心肌细胞凋亡和过度自噬；可通过抑制TMAO/NF-κB通路和降低TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子表达来抑制炎症反应。这些机制与本综述中NT-proBNP、BNP和hs-CRP降低一致。
4.3 对未来研究的启示
QLQX可能为AMI后HF患者提供额外获益，但现有证据仍存在不确定性。未来研究应聚焦于产生更高质量的证据：第一，需要大样本、多中心、方法学严谨的RCT，清楚描述随机化、分配隐藏和设盲；第二，采用更长随访期并报告全因死亡和心力衰竭相关住院等临床意义明确的终点；第三，提高常规西药治疗和QLQX治疗方案的标准性。各研究背景治疗、疗程和结局定义的差异可能导致异质性。未来研究应通过设计良好的试验产生高确定性证据，并进一步阐明QLQX治疗AMI后HF的潜在机制。
4.4 优势与局限性
本综述的优势：据研究人员所知，这是首个专门评估QLQX作为AMI后HF辅助治疗疗效和安全性的GRADE系统评价和Meta分析。既往有一项针对AMI并发HF患者QLQX的系统评价，但其研究人群并未限定为继发于AMI的HF。本研究专门聚焦AMI后HF，为该高风险人群提供了更具针对性的证据。研究人员还进行了7个数据库的全面检索，采用不限语言的策略以减少选择偏倚，方法学报告详细透明，并使用GRADE方法评估证据确定性。局限性：第一，纳入研究方法学质量普遍有限，均未报告分配隐藏和设盲，7项研究未充分描述随机化过程，可能导致治疗效应被高估。第二，若干结局样本量小，影响精确性和稳健性。第三，多个结局存在实质性异质性，治疗时间亚组分析未能解释异质性，其他潜在来源因报告不足无法充分探讨。NT-proBNP合并效应以SMD表示，不应解读为临床单位的绝对降低。第四，与预先注册方案相比，主要结局数据格式存在偏离，因纳入研究均未报告自基线变化值，转而分析治疗结束值。第五，临床重要硬终点证据有限，仅1项RCT报告全因死亡，无研究报告心力衰竭相关住院。多数统计学显著结局属于替代或中间结局，不能假定其改善能转化为死亡或再住院减少。临床有效率定义不一致且较主观，可能引入测量偏倚。此外，所有研究均在中国进行，限制结果的外推性。总体而言，这些局限性显著降低了对现有证据的信心，研究结果应视为产生假说而非确定性疗效证据。
5 结论
本研究发现QLQX联合常规WM与AMI后HF患者多项替代指标和短期临床结局的改善相关。然而，证据确定性为低或极低，且死亡和心力衰竭相关住院等重要临床结局数据不足。因此，现有证据不能确定QLQX能否改善长期临床预后，也不足以支持改变临床实践或指南推荐。需要进一步开展设计良好、效能充分、随访期更长且具有临床重要终点的RCT。
