血管周围脂肪衰减指数与CCTA定义的左前降支冠状动脉解剖学显著狭窄的关联：与血清炎症生物标志物的关系

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Association between the perivascular fat attenuation index and CCTA-defined anatomically significant left anterior descending coronary artery stenosis: relationship with serum inflammatory biomarkers

　　

目的：探讨病变特异性血管周围脂肪衰减指数（perivascular fat attenuation index, FAI）是否与冠状动脉CT血管造影（coronary computed tomography angiography, CCTA）定义的解剖学显著（≥50%）左前降支（left anterior descending, LAD）冠状动脉狭窄相关，并评估整合血清炎症生物标志物的复合模型的诊断效能。 方法：研究人员回顾性分析了160例疑似冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）并接受CCTA检查的患者。排除接受抗炎药物治疗的患者。测量LAD周围的病变特异性血管周围FAI。预设主要结局为CCTA定义的解剖学显著LAD狭窄（≥50%），以二分类变量进行分析。多变量logistic回归确定独立预测因子，最终模型通过分层5折交叉验证、10折交叉验证和1,000次bootstrap重抽样进行内部评估。在每个重抽样内重复模型构建过程。评估校准（斜率、校准截距、Brier评分）和增量判别能力（DeLong检验）。 结果：CCTA定义的解剖学显著狭窄（≥50%）患者的FAI值更高（负值程度更小）、hs-CRP和LDH水平更高，ApoA1/ApoB比值更低，均与狭窄<50%组存在显著差异（均P?<?0.05）。FAI与狭窄程度相关，无论作为连续百分比（ρ = 0.54, P?<?0.001）还是二分类≥50%变量（ρ = 0.64, P?<?0.001），FAI负值程度越小，狭窄越严重。最终模型确定FAI（OR = 1.055, 95% CI: 1.014–1.098）、hs-CRP（OR = 1.063, 95% CI: 1.005–1.125）、LDH（OR = 1.014, 95% CI: 1.005–1.023）和ApoA1/ApoB比值（OR = 0.209, 95% CI: 0.070–0.624）为独立预测因子。复合模型AUC达0.915（95% CI: 0.865–0.965）；内部验证AUC分别为0.872（5折）、0.881（95% CI: 0.826–0.936；10折）和0.895（95% CI: 0.848–0.942；bootstrap）。对相关ROC曲线进行正式DeLong检验显示，复合模型的判别能力显著优于单独hs-CRP（P = 0.020）和单独FAI（P?<?0.001）。 结论：更高的FAI值（负值程度更小）与CCTA定义的解剖学显著LAD狭窄相关。整合FAI、hs-CRP、LDH和ApoA1/ApoB比值的复合模型显示出较高的表观诊断准确性，并在多种内部验证策略下保持稳定。由于本研究为单中心回顾性研究，缺乏外部验证和结局数据，这些发现应视为初步和假设生成性的；该模型尚不适合临床使用。

论文解读

一、研究背景与目的

冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）仍是全球发病率和死亡率的主要原因，而单纯的狭窄严重程度并不能完全反映斑块生物学特性和下游风险。冠状动脉CT血管造影（coronary computed tomography angiography, CCTA）可无创评估冠状动脉解剖结构，而血管周围脂肪衰减指数（perivascular fat attenuation index, FAI）作为冠状动脉炎症的补充影像学生物标志物，能够反映血管周围脂肪组织的局部炎症负荷。由于脂肪衰减值为负值，FAI越高（即CT衰减值负值程度越小）在生物学上提示血管周围脂肪组织的局部炎症负荷越大。

全身性炎症和代谢生物标志物可能进一步完善风险评估。超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）反映低度炎症激活状态；乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）在部分队列中与不良心血管结局相关，但该关联的方向和幅度仍存在争议；载脂蛋白A1/B（ApoA1/ApoB）比值则反映抗动脉粥样硬化与致动脉粥样硬化脂蛋白活性之间的平衡。将循环标志物与病变特异性FAI整合，可能比单纯解剖狭窄或单独血清生物标志物提供更具生物学信息价值的评估。

既往研究显示FAI在不同冠状动脉区域存在差异，包括右冠状动脉与LAD之间的差异。为减少解剖混杂，本研究聚焦LAD病变，探讨病变特异性FAI单独及与血清炎症生物标志物联合时，是否与CCTA定义的解剖学显著狭窄（≥50%）相关，并评估联合模型是否优于任一单独模态的判别能力。研究中“解剖学显著狭窄”专指CCTA上≥50%的管腔狭窄，不意味着有创确认的缺血。

二、研究设计与方法

本研究为回顾性观察研究，纳入2019年1月至2021年2月在喀什地区第一人民医院因临床疑似CAD而转诊接受CCTA检查的连续患者。纳入标准包括：完整的基线和影像数据、CCTA确诊LAD狭窄、入院前至少4周未接受包括他汀类在内的降脂治疗。排除标准包括：既往冠状动脉血运重建或心肌梗死、心肌病或严重瓣膜性心脏病、LAD以外冠状动脉显著狭窄或冠状动脉解剖异常、CCTA图像质量欠佳、急性感染/全身性炎症疾病/恶性肿瘤、以及入组前3个月内使用非他汀类抗炎药物。最终从513例筛查患者中纳入160例（31.2%），其中狭窄<50%组78例，狭窄≥50%组82例。

CCTA采用双源CT扫描仪（Somatom Definition, Siemens Healthineers）完成。病变特异性FAI使用人工智能辅助后处理平台（CoronaryDoc, 数坤科技，北京）量化，在目标LAD段周围生成三维感兴趣容积，识别?190 HU至?30 HU范围内的血管周围脂肪组织，采样半径从血管外壁延伸至等于局部血管直径的距离。分析段定义为以最大管腔狭窄点为中心、延伸近端20 mm和远端20 mm的标准40 mm LAD段。测量由两名对临床和生物标志物数据设盲的经验丰富的心血管放射科医师完成，40例扫描（25%）由双人独立分割评估观察者间一致性，ICC(2,1)=0.991。

统计分析使用SPSS 26.0、GraphPad Prism 7.0和R 4.3.1完成。主要结局为CCTA定义的解剖学显著LAD狭窄（≥50%），以二分类变量分析。多变量logistic回归确定独立预测因子，模型通过分层5折交叉验证、10折交叉验证和1,000次bootstrap重抽样进行内部验证，模型构建过程在每个重抽样内重复进行。校准通过Hosmer-Lemeshow检验、校准斜率、校准截距和Brier评分评估，ROC曲线比较采用DeLong检验。

三、研究结果

1. 1.
   基线临床和生化特征

与狭窄<50%组相比，解剖学显著狭窄（≥50%）组患者的总胆固醇（TC）、hs-CRP、LDH和血管周围FAI值更高，HDL和ApoA1/ApoB比值更低（均P?<?0.05）。≥50%组的FAI值负值程度更小，提示血管周围炎症负荷更大。以CRISP-CT心脏死亡率阈值?70.1 HU为参考，≥50%组平均FAI为?64.58±21.36 HU，<50%组为?80.10±19.37 HU（P?<?0.001）。

1. 2.
   与狭窄严重程度相关的因素

包含TC、HDL、FAI、hs-CRP、ApoA1/ApoB和LDH的多变量logistic回归模型显示，FAI、hs-CRP和LDH与≥50%狭窄正相关，而ApoA1/ApoB比值呈负相关。TC和HDL不是独立预测因子。Hosmer-Lemeshow检验显示校准可接受（χ2=6.82, P=0.559）。

1. 3.
   复合诊断模型的构建

最终模型纳入FAI（OR=1.055, 95% CI: 1.014–1.098）、hs-CRP（OR=1.063, 95% CI: 1.005–1.125）、LDH（OR=1.014, 95% CI: 1.005–1.023）和ApoA1/ApoB比值（OR=0.209, 95% CI: 0.070–0.624）作为独立预测因子。复合评分公式为Y=0.054×FAI+0.061×hs-CRP?1.568×(ApoA1/ApoB)+0.014×LDH+1.973。复合模型AUC为0.915（95% CI: 0.865–0.965），最佳截断值为0.784，敏感性88.5%，特异性91.2%。内部验证AUC分别为0.872（5折）、0.881（95% CI: 0.826–0.936；10折）和0.895（95% CI: 0.848–0.942；bootstrap）。

嵌套内部验证中，1,000次bootstrap重抽样显示平均乐观度为0.019，表明表观性能仅轻度乐观。选择稳定性存在异质性：hs-CRP在96.9%的重抽样中被保留，ApoA1/ApoB为92.7%，FAI为81.1%，LDH仅为50.4%，LDH是模型中最不稳定的成分。

1. 4.
   单独生物标志物及复合模型的诊断效能

ROC分析显示，hs-CRP的单独AUC最高（0.902; 95% CI: 0.845–0.959），其次为FAI（0.869; 95% CI: 0.806–0.931）、ApoA1/ApoB（0.838; 95% CI: 0.767–0.908）和LDH（0.803; 95% CI: 0.725–0.881）。复合模型提供最高的整体判别能力（AUC=0.915; 95% CI: 0.865–0.965）。

1. 5.
   ROC曲线正式比较（DeLong检验）

复合模型与hs-CRP比较z=2.32, P=0.020；与FAI比较z=4.43, P?<?0.001；与ApoA1/ApoB比较z=5.00, P?<?0.001；与LDH比较z=5.61, P?<?0.001。复合模型对hs-CRP的优势在绝对数值上较小（0.915对0.902），而对FAI的优势较大。

1. 6.
   模型校准

Hosmer-Lemeshow检验χ2=8.86, df=8, P=0.354。校准斜率为1.41（95% CI 1.00–1.83），高于1，表明预测风险分布比观测风险更窄，即线性预测因子欠离散而非过拟合。校准截距为0.02（95% CI ?0.46至0.50），平均预测概率（0.513）与观测事件率（0.512）高度一致。Brier评分为0.111，缩放Brier评分为0.557。

1. 7.
   敏感性分析

当狭窄作为连续百分比分析时，FAI与狭窄显著相关（Spearman ρ=0.54, P?<?0.001），但在调整循环标志物后FAI未保留独立显著性（P=0.099）。多变量线性回归（R2=0.58）中，hs-CRP（β=1.48）、ApoA1/ApoB比值（β=?20.30）和LDH（β=0.105）保持独立相关。比例优势模型跨四个有序狭窄等级（0%–25%、26%–50%、51%–70%、71%–100%）得到相同模式（FAI OR=1.011, P=0.16）。添加年龄、性别、当前吸烟、高血压、糖尿病和空腹血糖后，所有四个生物标志物均保留方向、幅度和统计显著性，FAI估计值变化小于2%，且无临床协变量达到统计显著性，AIC支持简约模型。

四、讨论与结论

本研究有四个核心发现。第一，FAI、hs-CRP、LDH和ApoA1/ApoB比值与CCTA定义的解剖学显著LAD狭窄独立相关。第二，复合模型AUC高于任何单独标志物，且经正式配对检验达到统计学显著性（对hs-CRP P=0.020；对FAI P?<?0.001）。第三，FAI发现的方向与CRISP-CT生物学一致。第四，模型性能在交叉验证和bootstrap重抽样中保持稳定，提示研究队列内乐观度有限。

FAI应被解释为冠状动脉血管炎症的无创替代指标，而非管腔狭窄的另一种测量方式。病变血管壁的炎症信号抑制脂肪生成、促进脂解并增加邻近血管周围脂肪组织的水含量，从而提高CT衰减值。由于衰减值为负值，FAI越高意味着负值程度越小、局部炎症负荷越大。

hs-CRP在本队列中携带了大部分判别信息：在hs-CRP基础上添加FAI、LDH和ApoA1/ApoB比值所贡献的增量，虽然具有统计学显著性，但在绝对数值上较小（AUC 0.915对0.902；P=0.020）。LDH的关联应谨慎解读，其为多组织释放的非特异性酶，本研究为横断面设计，无法确定酶来源或时间关系。ApoA1/ApoB比值的负相关提示致动脉粥样硬化颗粒负荷与抗动脉粥样硬化脂蛋白能力之间的平衡可能携带超越常规胆固醇浓度的信息，这或可解释TC和HDL在调整后未保持独立预测性而ApoA1/ApoB比值却保持的原因。

研究局限性包括：仅31.2%的筛查患者被纳入，队列高度选择，多血管疾病患者被系统性排除，狭窄患病率（51.2%）远高于非选择性CCTA人群；研究终点为CCTA解剖学发现而非临床事件，缺乏随访和外部验证；82个事件和最多十个候选预测因子的样本量低于新预测模型开发的推荐标准；FAI和复合模型截断值在同一队列中推导和评估，应视为探索性；CCTA狭窄分级由单一读者完成，无法回顾性计算正式的观察者间一致性统计量。

结论：更高的FAI值（负值程度更小）与CCTA定义的解剖学显著LAD狭窄相关。整合FAI、hs-CRP、LDH和ApoA1/ApoB比值的复合模型显示出较高的表观诊断准确性，并在多种内部验证策略下保持稳定。由于本研究为单中心回顾性研究，缺乏外部验证和结局数据，这些发现应视为初步和假设生成性的，模型尚不适合临床使用。需要更大规模的前瞻性队列才能考虑该模型的临床实施。