身体衰弱与心脏传导障碍（CCD）事件风险的关联：基于英国生物库（UK Biobank）的前瞻性队列研究

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Association of physical frailty with cardiac conduction disorder events in the UK Biobank

　　

背景：在明显疾病发生前，可用于识别心脏传导障碍（cardiac conduction disorders，CCDs）高风险个体的实用标志物仍然有限。身体衰弱反映生理储备降低，可能捕获超出实际年龄和个体心脏代谢因素之外的脆弱性。在此，研究人员在英国生物库（UK Biobank）队列中调查了身体衰弱与新发CCD之间的关联。方法：研究人员纳入了423,162名具有改良版Fried衰弱表型数据及关联健康记录随访的参与者，排除了基线时患有心血管疾病、CCD或植入起搏器的个体。参与者被分为无衰弱、衰弱前期和衰弱。主要结局为新发CCD，次要结局为严重传导阻滞和左束支或分支阻滞。Cox比例风险模型评估了风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。结果：总体而言，58.2%的参与者无衰弱，38.5%为衰弱前期，3.3%为衰弱。随访期间共发生18,067次新发CCD事件。与无衰弱参与者相比，衰弱前期和衰弱者在多变量调整后发生CCD的风险更高[HR=1.23（95% CI，1.19–1.27）；HR=1.71（95% CI，1.60–1.83）；P for trend<0.01]。严重传导阻滞的相应HR分别为1.13（95% CI，1.09–1.18）和1.44（95% CI，1.32–1.59）；左束支或分支阻滞的相应HR分别为1.24（95% CI，1.17–1.32）和1.61（95% CI，1.43–1.81）。结论：身体衰弱与新发CCD及相关传导结局的风险分级增加相关，在衰弱前期阶段即可观察到风险过度。衰弱评估可能有助于识别易感性增加的个体，但观察性设计不能确立因果关系，也不能证明改善衰弱会降低风险。

心脏传导障碍（cardiac conduction disorders，CCDs）涵盖房室传导、束支、分支和心室内传导异常，可导致症状、促进心力衰竭和不良心血管结局，并常需永久起搏器植入。然而，在临床明显疾病出现之前，可用于识别传导疾病高危个体的实用标志物仍然有限。近年研究提示，传导疾病可能受系统性且可改变的风险状态影响，例如心血管健康水平、生活方式、炎症负担和生物衰老标志物。身体衰弱（physical frailty）是生理储备降低的临床表型，Fried表型可通过体重减轻、疲惫、低体力活动、步行缓慢和握力减弱加以评估。此前英国生物库（UK Biobank）研究虽已报道衰弱与传导系统疾病之间存在分级关联，但仅将传导系统疾病作为整体心律失常分析中的一部分，并未单独考察临床不同的传导结局。因此，研究人员利用UK Biobank前瞻性队列，以改良版Fried表型系统检验了身体衰弱水平与新发CCD、严重传导阻滞和左束支或分支阻滞之间的关联，发现衰弱分级升高伴随传导疾病风险逐级增加，且该风险在衰弱前期阶段已经出现。这一发现提示，衰弱评估可能有助于在临床明显疾病发生前识别传导疾病易感性较高的个体。

研究人员利用UK Biobank前瞻性队列，该队列于2006—2010年在英国招募超过50万名40—69岁成人，基线采集触屏问卷、护士访谈、身体测量和生物样本，并通过链接国家住院记录、操作记录和死亡登记进行长期健康结局随访。排除基线患有心血管疾病、CCD或植入起搏器的参与者后，最终纳入423,162人。暴露采用改良版Fried表型评分（0—5分），分为无衰弱（0分）、衰弱前期（1—2分）和衰弱（≥3分）。主要结局为新发CCD，使用国际疾病分类第10版（International Classification of Diseases，10th Revision，ICD-10）编码I44.0—I45.9从关联健康记录识别；次要结局为严重传导阻滞复合结局（三度房室阻滞I44.2或起搏器相关操作，OPCS-4编码K60.1—K60.9、K61.1—K61.9）以及左束支或分支阻滞（I44.4—I45.4）。采用Cox比例风险模型估算风险比（hazard ratio，HR），逐步调整人口学、社会经济、生活方式和临床协变量；限制立方样条用于评估剂量-反应关系，并开展多项敏感性分析。

**基线特征与事件概况**：423,162名参与者中，58.2%无衰弱，38.5%为衰弱前期，3.3%为衰弱。与无衰弱者相比，衰弱者当前吸烟比例更高，高血压、糖尿病、BMI>30 kg/m²以及eGFR<60 mL/min/1.73 m²的比例也更高。随访期间共记录18,067次CCD事件、10,652次严重传导复合结局事件和5,710次左束支或分支阻滞事件。

**主要结局：身体衰弱与新发心脏传导障碍**：相较于无衰弱者，衰弱前期和衰弱者的完全调整后HR分别为1.23（95% CI，1.19–1.27）和1.71（95% CI，1.60–1.83）（P for trend<0.01）。衰弱评分每增加1分，CCD风险增加19%（HR=1.19，95% CI，1.17–1.21）。限制立方样条分析显示总关联有统计学意义（P<0.001），且无明确证据偏离线性（非线性P=0.061）。

**次要结局：左束支或分支阻滞**：完全调整后，衰弱前期HR为1.24（95% CI，1.17–1.32），衰弱HR为1.61（95% CI，1.43–1.81），趋势检验P<0.01；每增加1分HR=1.18（95% CI，1.14–1.21）。样条分析提示存在一定非线性证据（非线性P=0.031）。

**次要结局：严重传导阻滞**：完全调整后，衰弱前期HR为1.13（95% CI，1.09–1.18），衰弱HR为1.44（95% CI，1.32–1.59），趋势P<0.01；每增加1分HR=1.12。仅限三度房室传导阻滞的敏感性分析显示，衰弱前期HR为1.20，衰弱HR为1.57，说明严重传导结果的关联并非完全由起搏器操作驱动。

**亚组、剂量-反应与敏感性分析**：亚组分析显示，关联在年龄、性别和种族亚组中均存在；年龄交互的名义P<0.01，<65岁组中衰弱的HR为1.86，≥65岁组为1.49；其余多数交互项未达到统计学意义。排除随访前2年内发生的事件、排除随访期间死亡者的分析以及采用2021年9月30日作为统一管理删失日期的分析，均与主分析方向一致。

讨论部分指出，该研究在大规模人群队列中证实身体衰弱与新发CCD及其临床相关亚型呈分级关联，且风险在衰弱前期已经出现，提示衰弱可能是传导疾病易感性的整合型功能表型。结果与Zhang等在UK Biobank心律失常研究中的估计高度接近（衰弱前期HR=1.20，衰弱HR=1.56；本研究分别为1.23和1.71），支持该关联的可重复性。该研究将观察范围扩展到独立传导结局，并通过仅限三度房室传导阻滞的分析确认严重传导复合结局并非仅由起搏器操作解释。研究局限性包括：观察性设计不能推断因果关系；衰弱和协变量仅基线测量一次，无法捕捉随访期间的变化；结局主要来自住院和操作记录，可能漏诊无症状或仅在门诊处理的传导异常；起搏器操作可能因非传导疾病指征实施；完全病例分析、竞争死亡风险以及UK Biobank人群代表性等问题也需在解读时考虑。

总之，在UK Biobank中，身体衰弱与随访期间记录到的CCD及临床相关传导疾病亚型相关。该结果重复了既往报道的衰弱与传导系统疾病之间的广泛关联，同时为总体CCD、左束支或分支阻滞和严重传导结局提供了更聚焦的估计。身体衰弱可作为传导疾病脆弱性的实用标志物，但其增量预测价值、因果关联和潜在预防作用仍需外部验证、纵向评估，以及更能充分考虑竞争性死亡和健康状况随时间变化的分析。