《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：De-escalated rivaroxaban in postoperative isolated distal deep vein thrombosis: a propensity score–matched study
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背景：在术后孤立性远端深静脉血栓（IDDVT）中，抗凝强度常因出血风险而受到限制，这可能损害治疗连续性与临床有效性。目的：在真实世界外科队列中，比较减量方案（利伐沙班 10 mg 每日一次）与标准维持剂量利伐沙班方案用于术后 IDDVT 的有效性与安全性。方法
背景：在术后孤立性远端深静脉血栓（IDDVT）中，抗凝强度常因出血风险而受到限制，这可能损害治疗连续性与临床有效性。目的：在真实世界外科队列中，比较减量方案（利伐沙班 10 mg 每日一次）与标准维持剂量利伐沙班方案用于术后 IDDVT 的有效性与安全性。方法：这项单中心回顾性队列研究纳入 2013 年至 2025 年间泌尿外科手术后诊断为 IDDVT 的患者。患者根据常规临床实践接受低维持剂量（10 mg 每日一次）或标准维持剂量（20 mg 每日一次）利伐沙班。应用倾向评分匹配（PSM，1:1）平衡基线特征，并将手术方式（内镜手术 vs. 重大结构手术）作为手术创伤和出血风险的替代指标。主要结局为血栓进展为近端深静脉血栓（PDVT）或肺栓塞（PE）。次要结局包括 IDDVT 消退和临床相关非大出血（CRNMB）。进行竞争风险分析。结果：匹配后，纳入 152 例患者（每组 76 例）。血栓进展在组间无显著差异（亚分布风险比 [SHR] 1.29；95% 置信区间 [CI] 0.48–3.46；P = 0.613）。两组 IDDVT 消退未检测到统计学显著差异（SHR 0.93；95% CI 0.64–1.36；P = 0.721）。低剂量方案与 CRNMB 风险显著降低相关（风险比 [HR] 0.31；95% CI 0.11–0.85；P = 0.023），且早期出血相关治疗中断更少。标准剂量组早期术后血尿更常见。结论：在这项泌尿外科术后孤立性远端深静脉血栓患者的单中心回顾性队列中，低剂量利伐沙班（10 mg 每日一次）与较 20 mg 每日一次更低的临床相关非大出血发生率相关。在血栓进展或完全血栓消退方面，未检测到方案间有统计学显著差异。然而，鉴于非随机治疗分配、残余混杂、样本量有限以及血栓结局置信区间较宽，这些发现不应被解释为抗血栓疗效相当的证据。结果为假设生成性，支持开展研究——优选随机非劣效性试验——以确定剂量减量是否能在术后患者中提供血栓保护与出血风险之间可接受的平衡。
论文解读：术后孤立性远端深静脉血栓中减量利伐沙班的倾向评分匹配研究
静脉血栓栓塞症（VTE）是围手术期发病和死亡的重要原因，可导致住院时间延长、再入院率增加和长期功能损害。当前临床指南强调个体化风险评估和预防策略。然而，在血栓风险与出血风险常同时存在的手术场景中，尤其是涉及血供丰富器官的腹部盆腔手术后，最佳抗凝强度和时机仍不确定。孤立性远端深静脉血栓（IDDVT）定义为局限于腘下深静脉、无近端延伸或肺部受累的血栓形成，既往被视为相对良性。但新证据显示其临床过程具有异质性，存在近端进展、复发和肺栓塞风险，尤其在未接受抗凝或治疗不充分患者中。与近端深静脉血栓（PDVT）相比，IDDVT 更常与近期手术或创伤等短暂诱因相关，慢性共病负担通常较低，提示主要来自非手术人群的证据可能并不完全适用于术后患者。多数当代指南推荐高危 IDDVT 患者至少接受 3 个月抗凝，直接口服抗凝药（DOACs）在可行时优先。然而，这些推荐很大程度上外推自纳入非手术或混合人群的随机试验，而术后高出血风险患者常被排除。因此，术后患者中血栓预防与出血风险之间的平衡仍不确定，真实世界实践常采取更保守的抗凝策略。广泛 VTE 人群中的随机试验显示，延长治疗时使用低剂量利伐沙班可维持抗血栓疗效。该策略能否用于术后 IDDVT 患者仍不清楚，因为多数现有研究聚焦标准剂量方案。为填补这一空白，研究人员开展了真实世界围手术期队列的倾向评分匹配（PSM）分析，比较低维持剂量与标准维持剂量利伐沙班在泌尿外科手术后 IDDVT 患者中的有效性和安全性，重点关注血栓进展、血栓消退和出血结局。
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，地点为大连医科大学第二医院。研究筛查 2013 年 1 月至 2025 年 4 月接受泌尿外科手术、并通过术后下肢双功超声诊断为 IDDVT 的连续患者。泌尿外科手术包括机器人辅助或腹腔镜根治性前列腺切除术、根治性或部分肾切除术、经尿道前列腺切除术、经尿道膀胱肿瘤切除术、膀胱镜检查及其他相关手术。纳入标准为住院成人、2013 至 2025 年在本机构接受泌尿外科手术、术后超声确认 IDDVT、术前凝血功能正常、无抗凝禁忌且临床资料完整。排除标准包括肌酐清除率（CrCl）<50 mL/min 的肾功能不全、中度至重度肝功能障碍、抗凝开始前活动性出血、先天性或获得性凝血障碍、术前 PDVT 或肺栓塞（PTE）、术前规律抗凝或抗血小板治疗以及失访。所有确诊 IDDVT 患者在排除禁忌后接受抗凝治疗。根据常规临床实践中的术后利伐沙班维持剂量，患者分为标准维持剂量（SMD）组，接受利伐沙班 20 mg 每日一次，以及低维持剂量（LMD）组，接受利伐沙班 10 mg 每日一次，即减量方案。抗凝治疗处方为 3 个月，若未观察到血栓消退则延长至 6 个月，由治疗医师决定。由于研究时间跨度超过十年，手术年份被纳入倾向评分模型，以考虑手术实践、抗凝管理和患者选择的时间变化。在常规临床实践中，利伐沙班剂量由治疗医师决定，而非按预设给药方案分配。剂量选择基于医师对患者个体因素的整体评估，包括高龄、手术复杂性、预期出血事件风险和其他相关临床考虑。但医疗记录中没有标准化记录和明确剂量选择标准，因此无法可靠确定医师偏好对剂量选择的独立影响。随访双功超声通常在 IDDVT 诊断后约 1 个月推荐进行；若未记录完全血栓消退，则在约 3 个月重复超声，若血栓仍未消退，则随访延长至约 6 个月。由于为回顾性研究且无预定影像计划，超声检查实际时间因患者随访出席和临床就诊安排而异。
主要关键技术方法可概括为：研究来源于 2013 年 1 月至 2025 年 4 月大连医科大学第二医院接受泌尿外科手术并术后超声诊断 IDDVT 的连续患者队列，初筛 302 例，排除后 247 例进入初始队列，PSM 后 152 例，每组 76 例。关键方法包括术后下肢双功超声诊断与随访、按常规实践分为 LMD 10 mg 每日一次与 SMD 20 mg 每日一次、1:1 PSM 平衡基线并纳入手术方式和手术年份等变量、主要和消退结局采用 Fine–Gray 竞争风险模型并以出血相关治疗中断作为竞争事件、出血事件采用 Cox 比例风险模型，以及累积发生率函数（CIF）Gray 检验和出血生存曲线 Log-rank 检验。
研究结果如下。主要结局方面，关于 VTE 进展，随访结束时 LMD 组累积发生率为 11.84%（95% CI 0.05–0.19），SMD 组为 9.21%（95% CI 0.02–0.16）。两组 CIF 无显著差异，Gray 检验 P = 0.256。Fine–Gray 竞争风险模型显示，与 SMD 组相比，LMD 组的 SHR 为 1.29（95% CI 0.48–3.46；P = 0.613）。因此，通过竞争风险分析得出，低剂量与标准维持剂量在血栓进展方面无统计学显著差异。
次要结局方面，关于 CRNMB，随访结束时 LMD 组累积发生率为 6.58%（95% CI 0.01–0.12），SMD 组为 19.74%（95% CI 0.11–0.29）。Log-rank 检验显示累积发生率曲线存在统计学显著差异（P = 0.016）。Cox 比例风险模型显示 LMD 组 HR 为 0.31（95% CI 0.11–0.85；P = 0.023）。出血事件特征方面，SMD 组 15 例，LMD 组 5 例；出血部位为泌尿生殖系统者分别为 13 例（86.7%）和 3 例（60.0%），胃肠道系统分别为 0 例（0.0%）和 2 例（40.0%），腹腔内分别为 2 例（13.3%）和 0 例（0.0%）；出血发作中位时间分别为 25 天（范围 1–155）和 27 天（范围 8–106）；出血后管理中，减量者分别为 6 例（40.0%）和 0 例（0.0%），停药者分别为 9 例（60.0%）和 5 例（100.0%），其中仅停药分别为 5 例（33.3%）和 3 例（60.0%），停药加输血分别为 1 例（6.7%）和 2 例（40.0%），停药加手术干预分别为 1 例（6.7%）和 0 例（0.0%），血栓进展后再启动分别为 2 例（13.3%）和 0 例（0.0%）。因此，通过 Cox 模型和出血事件分析得出，低剂量方案与显著更低的 CRNMB 风险相关。抗凝时程数据显示，手术至 IDDVT 诊断中位时间在 SMD 组为 1 天（IQR 1–2），LMD 组为 2 天（IQR 1–3）；IDDVT 诊断至利伐沙班启动中位时间分别为 3 天（IQR 1–6）和 3 天（IQR 2–5）；3 个月内完成抗凝者分别为 52 例（68.42%）和 59 例（77.63%），延长至 6 个月者分别为 9 例（11.84%）和 12 例（15.79%），出血相关治疗中断分别为 15 例（19.74%）和 5 例（6.58%）。
IDDVT 消退方面，随访结束时 LMD 组累积消退率为 67.11%（95% CI 0.56–0.78），SMD 组为 71.05%（95% CI 0.61–0.82）。两组 CIF 无显著差异，Gray 检验 P = 0.726。Fine–Gray 竞争风险模型显示 LMD 组 SHR 为 0.93（95% CI 0.64–1.36；P = 0.721）。因此，通过竞争风险分析得出，两组在完全血栓消退方面无统计学显著差异。
血尿结局方面，治疗第 1 个月内，尿试纸阳性血尿在 SMD 组观察到 23 例，LMD 组 12 例（P = 0.034）。在随后 2–6 个月随访期间，血尿事件在 SMD 组为 9 例，LMD 组为 7 例（P = 0.597）。尿试纸血尿分级为 1+（轻度）、2+（中度）或 3+（显著）。因此，通过随访比较得出，SMD 组第 1 个月内血尿率显著更高，而后续随访期间无显著差异。
讨论部分总结如下。当前临床指南通常推荐高危 IDDVT 患者至少 3 个月抗凝，并优先选择 DOACs。然而，支持这些推荐的证据很大程度上外推自聚焦 PDVT 或肺栓塞的大型随机试验，这些研究主要纳入非手术人群，并常排除围手术期高出血风险患者。因此，对于术后恢复期等特定临床特征患者，最佳抗凝强度和策略仍存争议。尽管 EINSTEIN-CHOICE 等研究探讨了低剂量利伐沙班用于 VTE 延长治疗，但关于急性 IDDVT，尤其高出血风险患者抗凝剂量的研究仍稀缺。在本研究中，减量方案与标准维持方案在血栓进展或完全血栓消退方面未检测到统计学显著差异。但血栓进展的宽置信区间（SHR 1.29；95% CI 0.48–3.46）表明估计治疗效应存在 substantial 不确定性。因此，这些发现不应被解释为抗血栓疗效等同的证据。该发现与 Fan et al. 报告的结果一致，后者提示低剂量抗凝可能是减少危重、多合并症患者血栓传播而不显著增加出血风险的潜在策略，但患者人群和研究设置差异限制直接比较。Li et al. 对胸外科术后 IDDVT 患者的研究也报告，不同抗凝剂量策略在血栓进展方面无统计学显著差异。综合来看，这些发现为进一步评估减量抗凝提供间接支持，但解读现有证据时应考虑研究人群和设计差异。Wang et al. 观察到标准剂量组 CRNMB 风险显著增加（HR 2.28）。这一出血信号与本研究观察高度一致：标准维持组 CRNMB 发生率显著更高，主要发生在术后早期。该发现具有重要临床意义。手术患者，尤其接受血供丰富器官手术者，由于伤口愈合不完全，仍处于高出血风险窗口。在此背景下，即使未被归类为大出血的事件，例如肉眼血尿，也可能导致抗凝中断或剂量调整，从而使抗凝管理复杂化。因此，在术后早期仔细考虑血栓和出血风险尤为重要。抗凝期间出血风险具有异质性，可能无法仅由传统临床变量完全捕获。近期来自 RIETE registry 的证据显示，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较低与接受抗凝治疗的 VTE 患者出血风险增加相关，提示基于实验室的因素可为个体化出血风险评估提供额外信息。尽管本队列未系统测量 LDL-C，这些发现强调将患者特征、手术因素、出血史和相关实验室参数整合到个体化出血风险评估中的潜在价值，尤其在术后早期。两项研究疗效发现差异可能反映研究人群和临床设置差异。Wang et al. 的研究纳入相当比例具有持续危险因素的患者，如活动性癌症，而本队列血栓形成主要与手术创伤和制动等短暂诱因相关。本队列还包括更老年患者。值得注意的是，年龄 >65 岁患者亚组分析未显示剂量方案间 VTE 复发存在统计学显著差异。两种给药方案在血栓结局方面无统计学显著差异，可能与 IDDVT 的独特病理生理特征相容。与近端 DVT 相比，IDDVT 通常血栓负荷较小，自然病程中近端延伸和复发率相对较低。静脉血栓的预后意义也可能取决于静脉受累的分布和范围。在 RIETE registry 中，下肢 DVT 患者伴同侧浅静脉血栓与后续肺栓塞风险更高相关，但与复发性 DVT 无关。这些发现凸显血栓表型的异质性，并提示评估血栓风险时需考虑解剖学受累。同时，癌症相关 IDDVT 患者通常面临更高的复发和出血风险。在以手术等短暂因素为主要诱因的人群中，局部因素可能比全身高凝状态更驱动血栓形成。因此，该人群最佳抗凝强度仍不确定，值得前瞻性评估。在本分析中，研究人员观察到两种给药方案血栓消退率无统计学显著差异。正如 Wang et al. 所强调，尽管标准剂量方案可能降低复发风险，其相关出血风险不应被忽视。在 Li et al. 的研究中，半剂量方案与出院后抗凝治疗需求减少相关，突显减量策略潜在的药物经济学和依从性益处。然而，无统计学显著差异不应被解释为疗效等同的证据，尤其鉴于观察性设计和有限样本量。本研究存在若干局限性。第一，作为单中心回顾性研究，样本量相对较小且跨越十余年，固有选择偏倚和时间偏倚不能完全排除。尽管手术年份被纳入倾向评分模型以考虑潜在时间差异，未测量或记录不完整因素导致的残余混杂仍可能存在。第二，CrCl <50 mL/min 患者被排除，限制研究结果普遍性，尤其对中度至重度肾功能损害的老年术后患者。肾功能障碍可能影响利伐沙班暴露、剂量选择和出血风险；因此，该人群中剂量减量的安全性和有效性仍不确定。第三，利伐沙班剂量在常规实践中选择而非随机分配。治疗医师可能根据患者术后状况和感知出血风险优先处方低剂量或标准剂量方案，可能引入适应证混杂。尽管 PSM 平衡了模型中纳入的已测量协变量，但不能消除与临床判断、手术复杂性、术后状态或其他未测量或记录不完整因素相关的残余混杂。此外，随访超声时机未严格标准化，可能在检测血栓进展或完全消退时引入潜在监测偏倚。
研究结论（翻译）：在这项泌尿外科手术后发生孤立性远端深静脉血栓患者的单中心回顾性队列中，低剂量利伐沙班（10 mg 每日一次）治疗与较 20 mg 每日一次治疗更低的临床相关非大出血发生率相关。两种方案在血栓进展或完全血栓消退方面未检测到统计学显著差异。然而，鉴于非随机治疗分配、潜在残余混杂、样本量有限以及血栓结局置信区间较宽，这些发现不应被解释为证明抗血栓疗效相当。因此，结果具有假设生成性，支持前瞻性、有足够把握度的研究——优选随机非劣效性试验——以确定剂量减量能否在选定的术后孤立性远端深静脉血栓患者中提供血栓保护与出血风险之间可接受的平衡。
