系统性炎症指数与成人乳糜泻患者微量营养素状态的相关性研究

《Frontiers in Medicine》：Association of systemic inflammation indices with micronutrient status in adult patients with celiac disease

　　

背景：乳糜泻是一种慢性免疫介导性肠病，常伴有微量营养素缺乏和持续性炎症反应。基于全血细胞参数的系统性炎症指数可反映全身炎症活性，但其与成人乳糜泻患者微量营养素状态的关系尚不明确。本研究旨在评估成人乳糜泻患者系统性炎症指数与微量营养素状态之间的关联。 材料与方法：这项回顾性横断面研究纳入了2020年1月至2023年10月期间在一家三级医疗中心随访的120例成人乳糜泻患者。研究人员根据铁蛋白（ferritin）、转铁蛋白饱和度（transferrin saturation）、维生素B12（vitamin B12）、叶酸（folate）和维生素D（vitamin D）的状态，评估了系统性免疫炎症指数（SII）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR）。采用Holm法校正多重比较，并使用Firth惩罚逻辑回归进行铁蛋白和维生素B12缺乏的多变量分析。 结果：铁蛋白缺乏患者的SII、NLR和PLR值均较高，且所有关联在Holm校正后仍具有统计学显著性。在未校正分析中，低转铁蛋白饱和度和维生素B12缺乏患者的SII和NLR水平较高，但这些关联在Holm校正后不再显著。在Firth惩罚逻辑回归中，较高的SII与铁蛋白缺乏相关（每增加一倍SII的校正OR值为2.12；95% CI，1.31–3.58；p=0.002）。由于事件数量有限，与维生素B12缺乏的关联被视为探索性分析。未检测到与叶酸或维生素D缺乏的关联。 结论：在成人乳糜泻患者中，较高的系统性炎症指数（尤其是SII）与铁储备减少相关，其中SII与铁蛋白缺乏的关联在多变量调整后仍然存在。与转铁蛋白饱和度和维生素B12的关联在多重比较校正后不再显著，应谨慎解读。这些发现支持在更大规模的前瞻性队列中进一步研究系统性炎症与微量营养素状态之间的关系。

研究背景与目的

乳糜泻（celiac disease）是一种在遗传易感个体中因摄入麸质而触发的慢性免疫介导性肠病，其特征为小肠黏膜损伤，包括绒毛萎缩、隐窝增生和上皮内淋巴细胞增多。这些结构改变可能导致多种微量营养素吸收障碍，引发广泛的胃肠道和肠外表现。全身性和黏膜炎症在乳糜泻的发病机制和临床病程中发挥核心作用。近年来，基于外周血细胞计数的炎症指数作为衡量全身免疫炎症活性的指标受到越来越多的关注。其中，系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）整合了中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，是一个相对较新的综合性标志物，可能反映免疫应答、炎症和血小板活化之间的平衡。传统的指数如中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和血小板-淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）已在多种慢性炎症和自身免疫性疾病中得到研究，但在乳糜泻中关于SII的数据，特别是其与营养参数的关系，仍然有限。微量营养素缺乏在乳糜泻中很常见，且可能在诊断和饮食治疗后持续存在。慢性炎症可能通过hepcidin介导的通路扰乱铁稳态，导致功能性铁缺乏，而持续的微量营养素缺乏又可能维持低度炎症活性。在此背景下，SII和其他炎症指数可能为研究全身炎症活性与微量营养素紊乱之间的关系提供额外的手段。然而，在成人乳糜泻患者中同时评估SII与铁蛋白、转铁蛋白饱和度和维生素水平的综合研究十分稀缺。本研究旨在全面探讨成人乳糜泻患者中系统性免疫炎症指数（SII）与微量营养素状态之间的关系，重点放在铁代谢参数（铁蛋白和转铁蛋白饱和度）和维生素B12水平上，并将NLR和PLR作为支持性指数进行比较。

研究方法与技术

这是一项回顾性横断面研究，研究对象为2020年1月至2023年10月期间在伊斯坦布尔大学-切拉帕萨（Istanbul University-Cerrahpa?a）一家三级医疗中心胃肠病门诊随访的成人乳糜泻患者。共纳入120例经活检和/或血清学确诊的成年患者。排除标准包括采样时有急性感染、其他慢性炎症或自身免疫性疾病、恶性肿瘤、与乳糜泻无关的血液系统疾病、慢性肝或肾功能衰竭，以及在实验室评估时正在接受活性铁、维生素B12或叶酸补充治疗的患者。数据来源于医疗记录，包括人口统计学信息、体重指数（body mass index, BMI）、麸质无麸质饮食（gluten-free diet, GFD）依从性等。实验室参数通过标准化方法测定：全血细胞计数使用Sysmex XN-1000自动血液分析仪；血清铁蛋白、维生素B12、叶酸和25-羟基维生素D使用罗氏Cobas 8000 e801平台的电化学发光免疫分析法（electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA）测量。转铁蛋白饱和度由血清铁和总铁结合力计算得出。系统性炎症指数的计算公式为：SII = 血小板计数（×10?/L）× 中性粒细胞计数（×10?/L）/ 淋巴细胞计数（×10?/L）；NLR = 中性粒细胞计数（×10?/L）/ 淋巴细胞计数（×10?/L）；PLR = 血小板计数（×10?/L）/ 淋巴细胞计数（×10?/L）。微量营养素缺乏的定义采用医院实验室的参考范围：铁蛋白<15 ng/mL，转铁蛋白饱和度<20%，维生素B12<200 pg/mL，叶酸<4 ng/mL，25-羟基维生素D<20 ng/mL。统计方法包括Mann-Whitney U检验、Spearman秩相关分析，以及为减少小样本偏倚而采用的Firth惩罚逻辑回归（Firth penalized logistic regression）进行多变量分析，并对多重比较使用Holm法进行校正。

研究结果

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  基线特征与微量营养素缺乏率：研究人群平均年龄35.3±15.5岁，女性占65.8%。贫血发生率为20.8%。在可获得数据的患者中，铁蛋白缺乏（<15 ng/mL）占32.5%（38/117），转铁蛋白饱和度低于20%占54.8%（63/115），维生素B12缺乏（<200 pg/mL）占12.2%（14/115），叶酸缺乏（<4 ng/mL）占22.1%（25/113），维生素D缺乏（<20 ng/mL）占68.0%（66/97）。
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  铁蛋白状态与炎症指数：铁蛋白缺乏患者的SII、NLR和PLR值均显著高于铁蛋白正常者。这些差异在Holm校正后仍具有统计学显著性（SII：校正后p=0.025；NLR：校正后p=0.049；PLR：校正后p=0.007）。Spearman相关分析显示血清铁蛋白水平与SII之间存在适度的负相关（ρ=?0.23，p=0.013）。
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  转铁蛋白饱和度：在未校正分析中，低转铁蛋白饱和度患者的SII和NLR值较高，但经Holm校正后，这些关联不再具有统计学显著性（SII校正后p=0.095；NLR校正后p=0.109）。PLR未见显著关联。
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  维生素B12：在未校正分析中，维生素B12缺乏患者的SII和NLR值较高，但经Holm校正后，这些关联不再具有统计学显著性（SII校正后p=0.177；NLR校正后p=0.368）。PLR未见显著关联。
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  叶酸和维生素D：未检测到叶酸或维生素D缺乏与SII、NLR或PLR之间存在任何关联。
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  多变量与敏感性分析：在使用Firth惩罚逻辑回归并调整年龄、性别、BMI、GFD依从性和吸烟状况后，较高的SII（每增加一倍）仍与铁蛋白缺乏独立相关（校正OR=2.12；95% CI, 1.31–3.58；p=0.002）。对于维生素B12缺乏，相应的关联较弱但仍具统计学显著性（校正OR=1.97；95% CI, 1.05–3.92；p=0.033），但由于事件数少，此结果被视为探索性分析。将微量营养素浓度作为连续变量的线性回归敏感性分析也显示，较高的SII与较低的铁蛋白（β=?0.274；p=0.018）和维生素B12（β=?0.136；p=0.003）水平呈负相关。

讨论与结论

本研究发现，在成人乳糜泻患者中，系统性炎症指数与铁储备减少的关联最为一致，尤其体现在铁蛋白缺乏上。SII、NLR和PLR与铁蛋白缺乏的关联在多重比较校正后依然显著，且SII与铁蛋白缺乏的关联在多变量调整后仍保持独立。相比之下，转铁蛋白饱和度和维生素B12的关联在多重比较校正后减弱，需谨慎解读。未观察到炎症指数与叶酸或维生素D缺乏有关联。研究人员认为，SII在铁蛋白缺乏患者中的升高可能不仅反映了铁耗竭本身，更反映了伴随活动性乳糜泻的持续性炎症环境。这种相互作用支持了SII既能捕捉免疫激活也能反映营养紊乱的概念，而非单纯代表缺铁的标记物。研究局限性包括回顾性单中心设计、无法获取组织病理学严重程度和血清学活动度数据、维生素B12缺乏事件数少限制了分析精度，以及横断面设计无法评估时间关系。尽管如此，本研究是少数在成人乳糜泻患者中全面评估SII与多种微量营养素参数关系的研究之一。

研究结论：在成人乳糜泻患者中，较高的系统性炎症指数与铁储备减少相关，其中与铁蛋白缺乏的关联最为一致。SII、NLR和PLR与铁蛋白缺乏的关联在多重比较校正后仍然显著，且较高的SII与铁蛋白缺乏的关联在多变量调整后仍然存在。虽然在探索性分析中观察到SII与维生素B12状态之间存在关联，但单变量关联在多重比较校正后不再显著，因此应谨慎解读。未检测到系统性炎症指数与叶酸或维生素D缺乏之间存在关联。这些发现表明，在接受治疗的成人乳糜泻患者中，全身炎症活性与微量营养素状态（特别是铁储备）之间存在关联。需要更大规模的前瞻性研究来证实这些关联并确定其临床相关性。