机器人辅助全膝关节置换术中术前单纯骨内区域注射头孢呋辛实现更高组织浓度的随机对照试验

《Arthroplasty》：Higher tissue concentrations of cefuroxime achieved with preoperative stand-alone intraosseous regional prophylaxis in robotic-assisted total knee arthroplasty: a randomized controlled trial

　　

背景：与常规全膝关节置换术相比，骨内区域给药可达到比静脉给药更高的局部组织浓度。本研究旨在评估机器人辅助全膝关节置换术中术前单纯骨内注射头孢呋辛的组织浓度和全身浓度，并确定候选剂量以供进一步评估。 方法：将39例接受MAKO机器人辅助全膝关节置换术的患者按1:1:1的比例随机分配，分别接受骨内注射头孢呋辛750 mg（R750IO组）、骨内注射头孢呋辛1500 mg（R1500IO组）或静脉注射头孢呋辛1500 mg（R1500IV组）。在切皮前或术中未给予额外静脉抗生素。手术期间共采集九份组织样本：股骨或胫骨的骨样本、手术区域的滑膜和脂肪样本，以及两次全身血样用于检测头孢呋辛水平。记录术中生命体征、术后第1天和第3天的炎症标志物以及术后3个月内的并发症。 结果：最终分析纳入38例患者：R750IO组13例，R1500IO组13例，R1500IV组12例。与R1500IV组相比，R1500IO组和R750IO组的组织浓度均显著更高（p??0.05），且在3个月内未发生并发症。 结论：尽管机器人辅助全膝关节置换术中使用多枚髓内钉且手术时间更长，单次骨内注射头孢呋辛仍能达到高组织浓度。与常规静脉输注1500 mg头孢呋辛相比，术前单纯骨内注射750 mg或1500 mg头孢呋辛均能达到更高的局部组织浓度。此外，750 mg骨内方案相较于1500 mg骨内方案，其止血带释放后全身浓度更低，支持其在机器人辅助全膝关节置换术中作为候选剂量进行进一步的临床评估。

研究背景与目的

人工关节假体周围感染是全膝关节置换术后面临的重大挑战。尽管采用严格的无菌技术，手术过程中的细菌污染仍难以完全避免。合理使用预防性抗生素是预防感染最有效的措施之一，其疗效取决于组织中的抗生素浓度能否超过目标病原体的最低抑菌浓度，并维持足够时长。凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌是导致全球约三分之二假体周围感染的主要病原体。虽然头孢菌素在全膝关节置换术感染预防中显示出有效性，但日益增长的抗菌药物耐药性带来了新的挑战，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌对头孢菌素的耐药性显著上升，其最低抑菌浓度值可能增加近100倍。传统的术前静脉抗生素给药往往无法提供足够的局部抗生素浓度，这种亚治疗水平会进一步推动耐药性的发展。

近年来，机器人辅助全膝关节置换术因其在骨切除精度、假体匹配和间隙平衡方面的优势而得到越来越广泛的应用。然而，机器人手术过程中的人员流动、额外设备以及更长的手术时间可能会增加感染风险。数据显示，机器人辅助全膝关节置换术中假体周围感染的发生率高于传统关节置换术，并且还存在特定的钉道感染风险。因此，在机器人辅助全膝关节置换术中加强感染预防措施尤为重要。与常规手动全膝关节置换术相比，机器人辅助全膝关节置换术引入了多个可能影响骨内给药抗生素区域分布和持久性的工作流程因素，如胫骨追踪器钉的插入和移除可能造成额外的液体流出通道，以及避免了股骨髓内定位棒从而保留了中央股骨管腔等。此外，由于机器人辅助全膝关节置换术通常需要更长的止血带时间和手术时间，这引发了关于骨内注射头孢呋辛是否能在此过程中维持高关节周围浓度的疑问。既往研究表明，止血带充气会损害关节周围抗生素的分布，且组织抗生素浓度随时间推移而下降。

本研究旨在确定在机器人辅助全膝关节置换术中，骨内注射头孢呋辛是否能可靠地达到组织浓度，比较术前单纯骨内区域给药与静脉给药的组织和全身浓度曲线，并探索剂量相关的浓度差异。研究人员假设，在机器人辅助全膝关节置换术中，骨内注射头孢呋辛可以提供高的组织浓度，且750 mg骨内注射头孢呋辛能够达到比1500 mg静脉输注头孢呋辛更高的局部组织浓度。

关键技术方法

这是一项前瞻性、随机、单盲、对照研究，纳入39例于2024年7月至8月期间接受MAKO机器人辅助全膝关节置换术的膝骨关节炎患者。患者按1:1:1比例随机分为三组：骨内注射头孢呋辛750 mg组、骨内注射头孢呋辛1500 mg组和静脉注射头孢呋辛1500 mg组。骨内给药部位位于胫骨近端干骺端，在止血带充气后进行单点注射。术中在预设的多个时间点和解剖部位共采集九份组织样本，包括脂肪组织、滑膜和松质骨，同时采集两次全身血样。样本采用液相色谱-串联质谱法检测头孢呋辛浓度。统计方法包括重复测量方差分析、独立样本t检验或Mann-Whitney U检验等。

研究结果

头孢呋辛在组织和血液样本中的浓度

与R1500_IV组相比，R750_IO组和R1500_IO组在所有脂肪、滑膜和骨样本中的头孢呋辛浓度均显著更高。在R1500_IV组中，59.3%的组织样本低于预设的探索性组织浓度基准16 μg/g；而在R750_IO组和R1500_IO组中，分别有95.7%和99.1%的组织样本达到了这一水平。手术开始时采集的血样A中，两个骨内给药组的头孢呋辛浓度显著低于静脉给药组。然而，止血带释放后采集的血样B中，R1500_IO组的浓度高于其他两组，且与R750_IO组的差异具有统计学意义。

患者生命体征的术中变化

所有患者在接受骨内给药干预及止血带释放后5-10分钟内均保持稳定的生命体征。三组在不同时间点的生命体征变化无统计学显著差异。

实验室检查结果和并发症

三组患者在术后第1天和第3天的血沉、C反应蛋白和白介素-6等炎症标志物的变化以及其他实验室指标方面均无统计学显著差异。所有组在术后三个月内均未发生任何并发症，包括与骨内给药相关的并发症、伤口或感染相关并发症，以及与头孢呋辛相关的不良药物反应。

讨论与结论

本随机试验表明，尽管使用了多枚穿透髓腔的固定钉且手术和止血带时间较长，术前单纯骨内注射头孢呋辛在机器人辅助全膝关节置换术的整个手术采样间隔内产生的关节周围组织浓度仍远高于静脉给药。两种骨内给药方案均成功整合到机器人工作流程中，其中750 mg方案在实现高局部组织浓度的同时，全身浓度低于1500 mg骨内方案。这些发现支持了骨内注射头孢呋辛在机器人辅助全膝关节置换术中的技术可行性，显示了其浓度曲线的剂量相关性差异，并将750 mg确定为值得进一步临床评估的候选剂量。

值得注意的是，研究人员观察到骨内给药后机器人辅助全膝关节置换术中的组织头孢呋辛浓度高于先前报道的传统全膝关节置换术队列，尤其在后期采集的脂肪和滑膜样本中更为明显。股骨管腔的完整保存可能部分解释了这一浓度模式。然而，这两个队列是在不同时期招募的，并未直接随机化比较，因此应谨慎解读这些跨队列发现。

就全身浓度而言，骨内给药组的初始血药浓度显著低于静脉给药组。止血带释放后，R1500_IO组的平均血药浓度高于R750_IO组和R1500_IV组。结合高局部浓度和较低全身浓度的特点，750 mg骨内头孢呋辛被确定为在机器人辅助全膝关节置换术中值得进一步评估的合理候选剂量。

本研究的局限性包括样本量较小，尽管基于先验效能分析足以检测组织浓度差异，但对于假体周围感染、伤口并发症和炎症标志物水平等次要临床结局的统计学检验效能不足。此外，本研究未纳入高感染风险患者。未来需要更大规模、充分效能的试验来确认这些药代动力学发现，并确定750 mg骨内方案是否能带来有临床意义的预防性获益。

研究结论

尽管在机器人辅助全膝关节置换术中使用多枚髓内钉且手术时间更长，单次骨内注射头孢呋辛仍能达到高局部组织浓度。与常规静脉输注1500 mg相比，骨内注射750 mg或1500 mg均能产生更高的局部组织浓度和显著更低的初始全身水平。值得注意的是，虽然1500 mg骨内剂量与可能超过最佳水平的更高组织浓度相关，但750 mg剂量提供了更低的全身浓度。这些发现支持了骨内注射头孢呋辛在机器人辅助全膝关节置换术中的技术可行性，并将750 mg确定为值得进一步临床评估的合理候选剂量；需要充分效能的试验来确定这种浓度曲线是否能转化为改善的感染预防效果。