大麻成瘾中性别特异性行为差异与候选 miRNA 的鉴定

《Journal of Cannabis Research》：Sex differences in cannabinoid addiction-like behaviors and exploratory miRNA findings in a WIN 55,212-2 self-administration mouse model

摘要

大麻是全球使用最广泛的精神活性物质之一，而大麻使用障碍（CUD）正日益被视为一个重要的公共卫生问题。临床证据表明，女性可能特别容易对大麻产生依赖，从初次使用到失去控制的速度更快，复发风险也更高。然而，在临床前和临床研究中，女性的参与度仍然较低，这限制了我们对这种易感性的神经生物学机制的理解。在这项研究中，我们利用合成的大麻素激动剂WIN 55,212-2的小鼠操作性自我给药模型，探讨了性别在大麻成瘾行为和表观遗传易感性方面的差异。结果发现，与男性相比，女性在停药期间表现出更强的反应持久性，并且在受到惩罚时表现出更强烈的强迫性行为。不过，在动机、消退反应、线索诱导的药物寻求行为、冲动性、奖励敏感性、药物摄入量以及符合成瘾特征的动物比例等方面，性别之间没有显著差异。探索性主成分分析（PCA）确定了一个能区分成瘾与非成瘾动物的主要行为维度，并揭示了性别与表型之间的显著交互作用，表明这种多维行为特征与成瘾表型之间的关系因性别而异。通过比较符合成瘾标准的女性与其他所有动物的差异表达数据，我们发现了5个候选miRNA（下调的mmu-miR-669j、mmu-miR-7036b-5p、mmu-miR-878-3p和上调的mmu-miR-3092-5p）。然而，在经过多次检验校正后，同一性别内的表型对比并未发现显著的miRNA差异，且这些候选miRNA与定义表型的个体特征之间也没有一致的相关性。对预测靶标的富集分析表明，这些miRNA可能与突触组织、轴突导向、神经传递和结构可塑性途径有关。总之，我们的研究揭示了性别在特定成瘾行为上的差异，并确定了与成瘾相关的重要miRNA及其生物学途径，为未来旨在区分性别和表型效应并验证预测分子靶点的实验研究提供了基础。

大麻是全球使用最广泛的精神活性物质之一，大麻使用障碍（CUD）正日益被视为一个重要的公共卫生问题。临床证据表明，女性可能特别容易对大麻产生依赖，从初次使用到失去控制的速度更快，复发风险也更高。然而，在临床前和临床研究中，女性的参与度仍然较低，这限制了我们对这种易感性的神经生物学机制的理解。在这项研究中，我们利用合成的大麻素激动剂WIN 55,212-2的小鼠操作性自我给药模型，探讨了性别在大麻成瘾行为和表观遗传易感性方面的差异。结果发现，与男性相比，女性在停药期间表现出更强的反应持久性，并且在受到惩罚时表现出更强烈的强迫性行为。不过，在动机、消退反应、线索诱导的药物寻求行为、冲动性、奖励敏感性、药物摄入量以及符合成瘾特征的动物比例等方面，性别之间没有显著差异。探索性主成分分析（PCA）确定了一个能区分成瘾与非成瘾动物的主要行为维度，并揭示了性别与表型之间的显著交互作用，表明这种多维行为特征与成瘾表型之间的关系因性别而异。通过比较符合成瘾标准的女性与其他所有动物的差异表达数据，我们发现了5个候选miRNA（下调的mmu-miR-669j、mmu-miR-7036b-5p、mmu-miR-878-3p和上调的mmu-miR-3092-5p）。然而，在经过多次检验校正后，同一性别内的表型对比并未发现显著的miRNA差异，且这些候选miRNA与定义表型的个体特征之间也没有一致的相关性。对预测靶标的富集分析表明，这些miRNA可能与突触组织、轴突导向、神经传递和结构可塑性途径有关。总之，我们的研究揭示了性别在特定成瘾行为上的差异，并确定了与成瘾相关的重要miRNA及其生物学途径，为未来旨在区分性别和表型效应并验证预测分子靶点的实验研究提供了基础。