轮状病毒疫苗引入后莫桑比克曼希萨地区五岁以下儿童腹泻病的发病率与病原学变化研究

《Tropical Medicine and Health》：Incidence and aetiology of diarrhoeal disease among children under five years in the post-rotavirus vaccine introduction era in Manhi?a District, Mozambique

　　

背景：尽管轮状病毒疫苗广泛引入后全球住院率下降，腹泻仍然是五岁以下儿童死亡的主要原因。随着轮状病毒相关疾病的减少，识别其他腹泻相关病原体变得重要，但莫桑比克在疫苗引入后的数据仍然有限。本研究旨在估算轮状病毒疫苗引入后，在莫桑比克农村地区曼希萨（Manhi?a）区五岁以下儿童中重度腹泻（Moderate-to-Severe Diarrhoea，MSD）和轻度腹泻（Less Severe Diarrhoea，LSD）的发病率并确定其病原学。方法：研究人员利用发病率监测数据估算腹泻发病率，并基于病例对照研究中收集的粪便标本分析计算病原体归因分数（pathogen-attributable fractions）。结果：MSD的总体发病率为每1000儿童年风险（child-years at risk，CYAR）5.6例，其中0–11月龄婴儿的发病率最高（每1000 CYAR 15.5例），且随时间呈下降趋势。LSD发病率约为MSD的20倍（每1000 CYAR 119.7例），在12–23月龄儿童中达到峰值（每1000 CYAR 232.9例）。轮状病毒仍是0–11月龄婴儿MSD和LSD的首要病因，而该年龄组中与LSD相关的其他重要病原体包括札如病毒（sapovirus）和隐孢子虫（Cryptosporidium spp.）。在12–23月龄儿童中，肠聚集性大肠埃希菌（enteroaggregative Escherichia coli）和腺病毒40/41（adenovirus 40/41）是MSD的主要贡献病原体。结论：研究结果强调，轮状病毒仍然是婴儿腹泻的重要病因，并展示了轮状病毒疫苗引入后腹泻病原学的变化；这加强了继续开展监测以更好地指导防控策略的必要性。

论文解读：轮状病毒疫苗引入后莫桑比克曼希萨地区五岁以下儿童腹泻病的发病率与病原学变迁

腹泻病是全球五岁以下儿童死亡的主要原因之一。尽管轮状病毒疫苗的广泛引入以及水、环境卫生和个人卫生（Water, Sanitation, and Hygiene，WASH）条件的改善使腹泻相关住院率和死亡率显著下降，但每年仍有超过44万儿童死于腹泻，其中绝大多数集中在低收入和中等收入国家（Low- and Middle-income Countries，LMICs）。莫桑比克于2015年9月按照国家免疫规划引入单价轮状病毒疫苗（Rotarix?），此前全球肠道多中心研究（Global Enteric Multicenter Study，GEMS）数据显示轮状病毒是该国中重度腹泻（MSD）和轻度腹泻（LSD）的首要病因，归因分数（AF）分别为35%和20%。疫苗引入后，虽然已有研究报道全因腹泻和实验室确诊轮状病毒感染的显著下降，但莫桑比克尚缺乏对腹泻病原学全貌的系统评估，尤其是对其他肠道病原体在疫苗时代的相对贡献知之甚少。因此，本研究旨在估算轮状病毒疫苗引入后（2015–2021年）曼希萨地区0–59月龄儿童MSD和LSD的发病率及病原学构成，为后续防控策略提供依据。

研究人员利用曼希萨地区健康与人口监测系统（HDSS）覆盖下的七家医疗机构24小时门诊和住院发病率监测数据，计算急性腹泻的最低社区发病率；同时依托一项病例对照研究，在三个医疗机构（曼希萨区医院、Xinavane农村医院和Maragra健康中心）纳入0–59月龄的MSD和LSD病例及按年龄、性别和社区匹配的健康对照，采集粪便标本进行病原体检测，并采用Greenland和Drescher的基于模型方法估计各病原体的归因分数。研究期间，MSD分析纳入107,334.46儿童年风险（CYAR），LSD分析纳入111,330.92 CYAR；共观察到13,936次腹泻发作，其中606例为MSD，13,330例为LSD。病例对照部分共纳入1,907名参与者，包括807例病例和1,100名对照；MSD病例招募从2015年9月持续至2021年12月，LSD病例和对照从2017年4月招募至2021年12月。实验室检测采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测轮状病毒、腺病毒、腺病毒40/41、蓝氏贾第鞭毛虫、溶组织内阿米巴和隐孢子虫，多重PCR检测诺如病毒、星状病毒和札如病毒，并通过传统细菌培养和多重PCR鉴定致泻性大肠埃希菌的致病变型。

研究结果显示，MSD的总体最低社区发病率为每1,000 CYAR 5.6例，其中0–11月龄婴儿发病率最高（每1,000 CYAR 15.5例），并在研究早期出现上升后自2018–2019年起持续下降；12–23月龄和24–59月龄组的年度发病率也呈现类似先升后降模式。LSD的总体发病率为每1,000 CYAR 119.7例，约为MSD的20倍；12–23月龄组发病率最高（每1,000 CYAR 232.9例），0–11月龄组紧随其后；年度发病率在各年龄组中波动，2016年和2019年出现高峰，2020年下降后0–11和12–23月龄组在2021年继续降低，而24–59月龄组略有回升。

在病原学方面，检测频率最高的病原体为蓝氏贾第鞭毛虫（28%）、肠聚集性大肠埃希菌（EAEC，18%）、轮状病毒（17%）和溶组织内阿米巴（11%）。按年龄与腹泻严重程度分层分析显示，0–11月龄MSD病例中轮状病毒检出率最高（28%），且是该年龄组唯一与MSD显著相关的病原体，归因分数为15.6%（95%CI：6.9–23.4）；在12–23月龄MSD病例中，EAEC的归因分数最高（16.7%，95%CI：9.5–23.2），超过轮状病毒（15.9%）和腺病毒40/41（12.9%）；24–59月龄MSD病例中尽管蓝氏贾第鞭毛虫、轮状病毒和EAEC检出率较高，但均未达到统计学显著相关。对于LSD，0–11月龄中轮状病毒是最主要的归因病原体（AF=14.3%），其次为札如病毒（AF=6.6%）和隐孢子虫（AF=5.0%）；12–23月龄组隐孢子虫的归因分数（4.9%）最高，超过腺病毒（2.8%）；24–59月龄组轮状病毒是唯一显著相关病原体（AF=13.6%）。与疫苗引入前GEMS数据相比，婴儿中轮状病毒归因的MSD和LSD分别下降了19.15和5.63个百分点，但轮状病毒仍是婴儿腹泻的重要病因。

讨论部分指出，MSD发病率的下降与莫桑比克轮状病毒疫苗覆盖率逐步提高的时间轨迹相吻合（从2015年的17%升至2017年的79%），但地区差异和COVID-19疫情期间部分地区的覆盖率下降提示曼希萨的结果可能无法完全代表全国状况。LSD的高负担及其与生长迟缓和儿童发育损害相关，构成持续公共卫生问题。EAEC在12–23月龄MSD中取代轮状病毒成为主要归因病原体，这一发现与既往研究中EAEC致病性存疑的观点存在差异，提示需要进一步分子特征研究以明确其毒力谱和作用机制。腺病毒40/41、札如病毒和隐孢子虫在疫苗后时代的重要性上升，可能反映了轮状病毒疫苗空出生态位后其他病原体的补充占据。隐孢子虫在12–23月龄LSD中的归因分数超过轮状病毒，结合近期莫桑比克分子流行病学证据（C. hominis IbA9G3亚型占优势），提示需要加强隐孢子虫的物种/亚型、传播途径及长期健康影响研究。研究局限性包括MSD与LSD招募时间不同、AF模型未纳入日历时间和匹配结构、传统细菌学方法仅检出大肠埃希菌可能造成细菌性病原体的低估。

结论部分：在曼希萨地区轮状病毒疫苗引入并扩大接种覆盖后，婴幼儿MSD发病率下降；LSD发病率仍然很高，凸显了其他肠道病原体导致的较轻腹泻的持续负担。轮状病毒是0–11月龄儿童MSD和LSD的首要病因。EAEC、腺病毒40/41、札如病毒和隐孢子虫等病原体与腹泻（MSD和LSD）显著相关。这些发现强调继续开展腹泻病原体监测和研究对制定未来预防策略和指导疫苗政策的重要性。