《AAPS Open》：Spotlighting rising researcher Alaa Darwesh: engineering smart nanoscaffolds for ocular therapy: merging cocrystal science with electrospun nanofibers
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局部眼科药物递送因眼的高度保护性解剖结构和快速清除机制而面临重大挑战。角膜前泪液周转、鼻泪管引流、眨眼以及紧密上皮屏障显著限制了药物的保留和吸收。因此，局部给药剂量中仅有1–7%能够到达眼内组织。这些限制在吲哚美辛（IND）等药物中尤为突出——该非甾体抗炎药用
局部眼科药物递送因眼的高度保护性解剖结构和快速清除机制而面临重大挑战。角膜前泪液周转、鼻泪管引流、眨眼以及紧密上皮屏障显著限制了药物的保留和吸收。因此，局部给药剂量中仅有1–7%能够到达眼内组织。这些限制在吲哚美辛（IND）等药物中尤为突出——该非甾体抗炎药用于结膜炎、葡萄膜炎和术后炎症，但其水溶性和角膜通透性均较差。有效的眼科递送系统因此必须同时提高溶解度、延长滞留时间并实现持续释放。药物共晶化为改善难溶性药物的理化性质提供了一种稳健策略，且不改变其药理活性。为克服传统单溶液静电纺丝中预形成共晶因溶剂暴露而破坏氢键超分子结构的问题，研究人员开发了一种混合静电纺丝–静电喷雾平台，用于单步制备负载吲哚美辛–糖精（IND–SAC）共晶的黏膜黏附纳米纤维。该平台将纳米纤维形成与共晶生成过程解耦，在静电喷雾过程中通过过饱和驱动的成核作用原位形成共晶，从而保留共晶晶格结构，并实现对纤维形态和颗粒尺寸的独立控制。研究评估了单层和双层纳米纤维结构，确认了共晶形成、表观溶解度增强和高药物包载效率。粒径约1 μm，处于眼科应用可接受范围内，可最小化刺激风险。体外释放研究显示24小时内持续药物递送，释放动力学可通过结构优化进行调控。同时观察到强黏膜黏附性，这对延长结膜囊内滞留时间、提高药物生物利用度至关重要。该混合静电纺丝/静电喷雾系统代表了眼科治疗的重要进展，通过将完整共晶整合入黏膜黏附纳米纤维，解决了传统滴眼液溶解度差、清除快和给药频繁等局限性。未来工作将聚焦于优化纳米纤维结构以进一步控制释放动力学、改善制剂稳定性以支持放大生产，并开展离体和体内研究以评估眼科安全性和药代动力学。
研究背景与问题
局部眼科药物递送长期面临严峻挑战。眼的保护性解剖结构——包括角膜前泪液周转、鼻泪管引流、眨眼以及紧密上皮屏障——显著限制了药物的保留与吸收，导致局部给药后仅1–7%的剂量能到达眼内组织。这一限制在吲哚美辛（IND）等难溶性药物中尤为突出。IND是一种非甾体抗炎药，用于结膜炎、葡萄膜炎和术后炎症，但其水溶性差、角膜通透性有限，传统滴眼液制剂难以实现有效治疗。因此，理想的眼科递送系统必须同时解决溶解度提升、滞留时间延长和持续释放三个核心问题。
药物共晶化（cocrystallization）提供了一种在不改变药物药理活性的前提下改善难溶性药物理化性质的稳健策略。共晶通过活性药物成分（API）与药学可接受共形成物之间的非共价相互作用形成，产生具有更高溶解度、溶出速率和稳定性的新晶相。吲哚美辛–糖精（IND–SAC）共晶是已充分验证的体系，其溶解度约为纯IND的两倍。临床已批准的含药共晶口服产品如Entresto（沙库巴曲–缬沙坦）和Steglatro（埃格列净）证明了该策略的转化潜力。然而，将预形成共晶整合入最终剂型仍面临挑战，传统方法通常涉及多步制造工艺；此外，常规单溶液静电纺丝中预形成共晶被加入纺丝溶液后，溶剂暴露可能破坏氢键超分子结构，从而抵消共晶化带来的优势。基于此，研究人员开发了一种混合静电纺丝–静电喷雾平台，用于单步制备负载IND–SAC共晶的黏膜黏附纳米纤维。
研究内容与结论
研究人员构建了混合静电纺丝–静电喷雾（hybrid electrospinning–electrospraying）一体化系统。静电纺丝利用高压电场将聚合物溶液拉伸为连续纳米纤维，形成多孔支架；静电喷雾则产生细小微滴并固化为颗粒，实现将预形成或原位生成的共晶沉积于纳米纤维基质上。该系统的关键创新在于将纳米纤维形成与共晶生成过程解耦——药物和共形成物不溶解于纺丝溶液中，而是在静电喷雾过程中通过溶剂蒸发时过饱和驱动的成核作用原位形成共晶，从而保留共晶晶格结构，同时实现对纤维形态和颗粒尺寸的独立控制，这是传统共纺丝方法无法实现的能力。纤维基质选用聚乙烯醇（PVA）和泊洛沙姆P407共混物，基于其生物相容性、黏膜黏附性和可调流变学特性。
研究评估了单层和双层纳米纤维结构，确认了共晶形成、表观溶解度增强和高药物包载效率。粒径约1 μm，处于眼科应用可接受范围内，可最小化刺激风险。体外释放研究显示24小时内持续药物递送，释放动力学可通过结构优化进行调控。强黏膜黏附性的实现对于延长结膜囊内滞留时间和提高药物生物利用度至关重要。该混合系统通过将完整共晶整合入黏膜黏附纳米纤维，解决了传统滴眼液溶解度差、清除快和给药频繁等局限性，单片眼科插入物即可实现持续药物释放，提供更有效且患者依从性更高的替代方案。
关键技术方法
本研究采用的主要技术方法包括：混合静电纺丝–静电喷雾平台（将两种电流体动力学过程整合于单一系统，实现纳米纤维支架构建与共晶颗粒沉积的同步进行）；药物共晶化工程（利用吲哚美辛–糖精共晶体系改善药物溶解度）；原位共晶生成策略（通过喷雾液滴中溶剂蒸发引发的过饱和成核实现共晶形成）；单层与双层纳米纤维结构设计（用于调控释放动力学）；体外释放研究（验证24小时持续释放行为）；黏膜黏附性评价（评估结膜囊内滞留能力）。
研究结果
共晶：溶解度工程工具包。 药物共晶化通过API与共形成物之间的非共价相互作用形成新晶相，可显著提高难溶性药物的溶解度、溶出速率和稳定性。IND–SAC共晶体系已被证实具有比纯IND约两倍的溶解度优势。临床批准的口服共晶产品（Entresto、Steglatro）证明了该策略的转化可行性。然而，预形成共晶整合入最终剂型涉及多步制造工艺，且常规单溶液静电纺丝中溶剂暴露可能破坏共晶的氢键超分子结构。
混合静电纺丝–静电喷雾平台。 该平台将静电纺丝（连续纳米纤维支架制备）与静电喷雾（共晶颗粒沉积）整合于单一系统。关键创新在于解耦纳米纤维形成与共晶生成——共晶在静电喷雾过程中通过过饱和驱动的成核作用原位形成，避免了溶剂暴露对共晶结构的破坏，同时实现纤维形态和颗粒尺寸的独立调控。单层和双层纳米纤维结构均确认了共晶形成、表观溶解度增强和高药物包载效率；粒径约1 μm满足眼科应用要求；体外释放研究显示24小时内持续释放，动力学可通过结构优化调控；强黏膜黏附性有利于延长结膜囊内滞留时间。
更广泛的研究计划。 该工作属于利用先进制造技术（静电纺丝、3D打印、混合制造）开发下一代药物递送系统的更广泛研究计划的一部分，涵盖基于CT数据的个性化3D打印指夹板整合布洛芬纳米纤维、双纤维漂浮口服支架、纳米纤维–水凝胶阴道膜用于抗HIV微生物杀灭剂递送、基于实验设计优化的氢化可的松眼科微型片，以及基于CT成像的患者特异性肺部模型等研究，覆盖眼、口、鼻、阴道和放射性药物递送途径。
讨论与结论
该混合静电纺丝/静电喷雾系统代表了眼科治疗的重要进展。通过将完整共晶整合入黏膜黏附纳米纤维，该系统解决了传统滴眼液溶解度差、清除快和给药频繁等核心局限性。单片眼科插入物实现持续药物释放，提供了更有效且患者依从性更高的替代方案。未来工作将聚焦于优化纳米纤维结构以进一步控制释放动力学、改善制剂稳定性以支持放大生产，并开展离体和体内研究以评估眼科安全性和药代动力学。将这一混合策略扩展至其他药物–共形成物体系和递送途径，具有广泛的临床转化潜力。
