《Breast Cancer Research and Treatment》：Diagnosis-to-surgery lead time and future-health worry in women with primary breast cancer: a longitudinal Swedish registry-based cohort study
编辑推荐：
目的：乳腺癌诊断至手术的间隔期对患者心理造成较大负担，且达到瑞典标准化诊疗路径目标仍具挑战。研究人员探讨了诊断至手术等待时间是否与患者报告的心理学结局相关。方法：研究人员利用瑞典国家乳腺癌质量登记处（Swedish National Quality Regis
目的：乳腺癌诊断至手术的间隔期对患者心理造成较大负担，且达到瑞典标准化诊疗路径目标仍具挑战。研究人员探讨了诊断至手术等待时间是否与患者报告的心理学结局相关。方法：研究人员利用瑞典国家乳腺癌质量登记处（Swedish National Quality Register for Breast Cancer, NKBC）2020年至2024年的数据开展了一项纵向队列研究，队列纳入2,906名接受手术的原发性浸润性乳腺癌女性，患者报告结局测量（patient-reported outcome measure, PROM）数据在基线（n=2,906）、6个月（n=2,638）和12个月（n=2,678）时获取。活检至手术的等待时间作为连续变量建模（每1个标准差（SD）≈19天）。主要结局为对未来健康的担忧（EORTC QLQ-BR23第43项）；次要结局为一般性担忧、紧张、抑郁情绪和整体生活质量。研究人员采用混合效应累积链接模型（mixed-effects cumulative link model）估计关联，模型校正了临床与肿瘤因素、疫情时期、患者因素及医疗保健区域。结果：中位等待时间为32天（四分位距（IQR）23–42天）。较长的等待时间与更高的未来健康担忧相关（校正后比值比（OR）为每1个SD 1.15，95%置信区间（CI）1.04–1.27），而与次要结局的关联较小且无统计学显著性。在基线时，等待时间>35天与≤35天相比，高度未来健康担忧更为常见（42.2%对35.1%）。结论：较长的诊断至手术等待时间与更高的未来健康担忧相关，而一般性心理困扰和生活质量的关联较小且不显著。研究结果凸显了术前等待期作为改善预期时间线与延迟原因沟通的潜在干预情境。
一、研究背景与问题
乳腺癌是瑞典女性中最常见的恶性肿瘤。随着早期检测与多学科治疗的进步，非转移性乳腺癌患者的长期生存率显著提高。在此背景下，治疗期间及治疗后的生活质量已成为核心结局指标，患者报告结局测量（patient-reported outcome measure, PROM）可捕捉临床终点指标无法反映的维度。及时手术是乳腺癌治疗的关键环节，但瑞典标准化诊疗路径要求在35天内完成手术的目标长期未能实现，2024年达到该目标的比例仍不足50%。
从患者心理角度而言，从确诊到手术的等待期充满不确定性和预期性焦虑，已有研究描述了此阶段出现的痛苦、焦虑和疾病进展担忧。然而，等待时间对心理负担的独立贡献尚不明确：现有研究在方法上异质性较高，多为单中心横断面设计，难以捕捉时间动态变化或癌症特异性担忧。
为填补这一知识空白，研究人员利用瑞典国家乳腺癌质量登记处（Swedish National Quality Register for Breast Cancer, NKBC）的数据开展了一项纵向队列研究。该登记处收集临床变量并在基线和随访时点采集标准化PROM数据。研究旨在检验活检至原发手术的等待时间是否与未来健康担忧相关，比较其他PROM领域的关联强度，评估暴露-结局关系的线性特征，并通过预先设定的敏感性分析检验结果的稳健性。这是首个基于全国登记数据、使用领域特异性PROM指标检验该关联的纵向研究。
二、研究设计与主要结论
研究人员纳入了2020年1月至2024年12月期间接受原发手术的2,906名原发性浸润性乳腺癌女性患者。中位诊断至手术等待时间为32天（四分位距（IQR）23–42天），61.6%的患者在≤35天内接受手术。主要结局为EORTC QLQ-BR23第43项（未来健康担忧），次要结局为一般性担忧、紧张、抑郁情绪和整体生活质量。
研究发现：等待时间每增加一个标准差（约19天），报告更高程度未来健康担忧的几率增加15%（校正后比值比（OR）1.15，95%置信区间（CI）1.04–1.27，p=0.008）。这一关联在调整不同日历时间变量后保持稳定（未调整OR 1.17；以诊断年份为分类变量调整后OR 1.13），表明该关联并不能被时间趋势完全解释。在基线描述性分析中，等待时间>35天组中42.2%的患者报告了高度未来健康担忧，而≤35天组为35.1%。与次要结局的关联均较小且未达到统计学显著性。敏感性分析中，将队列限制于等待时间≤90天时，主要关联仍保持显著（OR 1.18，95% CI 1.04–1.35）。
该研究的核心意义在于：这是首个基于全国登记数据的纵向研究，证实了诊断至手术等待时间与癌症特异性未来健康担忧之间存在独立的、剂量-反应式的关联，为乳腺癌诊疗路径评估和术前沟通提供了实证依据。
三、主要技术方法
研究数据来自瑞典NKBC登记处，该登记处对瑞典新发乳腺癌病例具有接近完整的全国覆盖。分析队列包括2020–2024年间接受手术且有至少一次PROM观测的原发性浸润性乳腺癌女性患者，排除既往乳腺癌病史、等待时间<1天或>365天及纯原位癌患者。PROM采用EORTC QLQ-BR23和QLQ-C30的验证模块，在基线、6个月和12个月三个时点采集。暴露变量为病理确诊至原发手术的日历天数并标准化为z-score。统计分析采用混合效应累积链接模型（mixed-effects cumulative link model），以患者和医疗保健区域为随机截距，校正年龄、PROM时点、临床T分期、临床N分期、组织学分级、手术类型及ER/HER2/Ki67状态，并调整疫情时期指标。三种预先设定的敏感性分析包括：限制等待时间≤90天（SA1）、限制cT1肿瘤（SA2）及35天二分阈值对比（SA3）。线性检验采用分类模型和广义加性模型（generalised additive model, GAM），所有分析在R 4.5.1中完成。
四、研究结果
研究人群特征：共纳入2,906名患者，中位诊断年龄63岁（IQR 54–71岁）。83.0%接受保乳手术，59.4%通过筛查项目检出。区域差异显著：35天内手术比例从北部地区的77.6%到南部地区的56.8%不等。中位等待时间从2020年的25天延长至2024年的34.5天，≤35天比例从78.1%下降至54.8%。
主要结局——未来健康担忧：等待时间每增加一个标准差（≈19天），更高未来健康担忧的几率增加15%（OR 1.15，95% CI 1.04–1.27，p=0.008）。三种日历时间调整方案下的效应估计（1.17→1.15→1.13）均保持显著。描述性对比显示，等待时间>35天组在基线时高度未来健康担忧比例比≤35天组绝对高出7.1个百分点，这一差异在所有肿瘤大小亚组中均存在，cT2组最为显著（48.6%对37.2%）。
线性检验：分类模型显示较低等待时间类别间估计值递增，但31–45天与>45天组间估计值相近且置信区间重叠；GAM样条的有效自由度（edf）=1.67，与线性模型的拟合度几乎相同（ΔAIC=0.0），支持将等待时间作为连续暴露变量处理。
次要结局：四个次要结局均未显示统计学显著关联。一般性担忧（Q22）OR 1.04（p=0.438）、紧张（Q21）OR 1.04（p=0.330）、抑郁情绪（Q24）OR 1.06（p=0.228）、整体生活质量（Q30，反向计分）OR 1.07（p=0.134）。紧张和抑郁情绪的高分比例在不同等待时间组间极为相似，而未来健康担忧的绝对差异为7.1个百分点，表明等待时间的心理影响具有未来导向的特异性。
敏感性分析：SA1（限制等待时间≤90天，n=2,868）主要关联保持显著（OR 1.18，95% CI 1.04–1.35，p=0.013），次要结局均不显著。SA2（cT1亚组）中关联未达统计学显著（OR 1.10，95% CI 0.97–1.25，p=0.123），可能反映了cT1组内暴露变异度减小（最高四分位患者中75%在50天内手术）。SA3（35天二分阈值模型）因奇异方差-协方差矩阵未收敛，故未报告基于模型的阈值比值比。
五、讨论与结论
研究人员指出，较长诊断至手术等待时间与未来健康担忧之间的关联强于一般性担忧、紧张或抑郁情绪，这一模式符合整合性癌症相关焦虑模型和癌症复发恐惧（fear of cancer recurrence, FCR）的概念框架——未来导向的健康担忧是区别于一般性心理困扰的独立结构，对癌症相关线索和预后不确定性尤为敏感。患者可能对较长等待时间所隐含的预后意义进行疾病特异性认知评估，而非经历普遍性的痛苦增加。
研究的优势包括：NKBC提供广泛的国家临床覆盖；纵向设计包含三个时点的前瞻性PROM数据，可进行重复测量建模以考虑患者内相关性；预先设定的敏感性分析和次要结局降低选择性报告风险；多种概念相关的PROM结局使不同心理维度间的关联强度对比成为可能。
局限性包括：观察性设计无法推断因果关系，残差混杂无法完全排除；PROM参与非随机，基线PROM实施覆盖比例较低（2020年约5%增加至2024年约13%），选择偏倚方向与程度不确定；BR23条目不能区分癌症特异性担忧与泛化性健康焦虑；COVID-19疫情时期对人群健康担忧水平存在影响，虽经调整但残余影响仍可能存在；基线PROM完成日期不可得，无法确定等待间隔中有多少已在报告时经历；SA2未达统计显著可能源于暴露变异度不足；SA3未收敛限制了对政策阈值的模型推断。
研究结论：较长的诊断至手术等待时间与更高的患者报告未来健康担忧相关，而一般性心理困扰、抑郁情绪和整体生活质量的关联较小且不显著。未来健康担忧的关联相对更为突出，虽不能确证，但与更具未来导向的心理反应相一致。尽管观察到的关联程度温和且不能建立因果关系，研究结果凸显了等待时间与术前沟通对患者未来健康担忧的潜在重要性。
