《GeroScience》：Effect of telemedicine-delivered lifestyle interventions in older adults during the COVID-19 pandemic: a nationwide two-arm randomized trial (PROACTIVE-19)
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老年人发生严重COVID-19结局的风险增加，但在这一背景下，关于结构化生活方式干预的随机证据仍然有限。研究人员旨在评估在COVID-19大流行期间，个体化生活方式干预对年龄≥60岁成年人的健康相关行为及不良结局的影响。PROACTIVE-19是一项在匈牙
老年人发生严重COVID-19结局的风险增加，但在这一背景下，关于结构化生活方式干预的随机证据仍然有限。研究人员旨在评估在COVID-19大流行期间，个体化生活方式干预对年龄≥60岁成年人的健康相关行为及不良结局的影响。PROACTIVE-19是一项在匈牙利开展的全国性、开放标签、随机试验，于2020年3月（COVID-19大流行第一波期间）启动。年龄≥60岁的参与者被按照1:1比例随机分配至通过电话提供的普通生活方式咨询（A组）或个体化生活方式咨询（B组），干预目标涵盖心理健康、吸烟、身体活动、饮食和饮酒。预设的主要终点为COVID-19严重程度的复合结局；然而，由于感染率较低，研究评估了全因死亡率。纵向生活方式变化采用具有bootstrap 95%置信区间（confidence intervals, CI）的线性混合效应模型，在改良意向性治疗（modified intention-to-treat, mITT）人群中评估。共分析441名参与者（A组214人；B组227人）。两组间全因死亡率差异无统计学意义（HR = 0.66，95% CI 0.28–1.53）。在水果和蔬菜摄入量（β = 0.052，CI 0.026–0.074）、当前吸烟者的吸烟量减少（β = ?0.372，CI ?0.528至?0.222）以及心理变量方面，观察到显著的总体时间效应。在基线饮酒者中，B组估算饮酒量的降幅显著大于A组（β = ?1.357，CI ?2.425至?0.187），尤其在女性中更为明显。然而，在肥胖参与者中，B组的体质指数（body mass index, BMI）出现增加（β = 0.068，CI 0.013–0.119）。季节和疫情波次效应对身体活动和心理困扰有显著影响。个体化干预与全因死亡率的显著降低无关。多种生活方式行为随时间推移得到改善；然而，个体化干预的额外获益有限（由Semmelweis大学研究、开发与创新基金资助，ClinicalTrials.gov编号：NCT04321928）。
## 论文解读
### 研究背景与目的
COVID-19大流行对全球健康造成了深远影响，老年人群（尤其是60岁及以上者）面临更高的住院率、重症监护病房（intensive care unit, ICU）入住率和死亡率。年龄相关的免疫功能下降，加之老年人常见的基础慢性疾病，使其更易出现严重结局。已有多种风险因素被确认可增加COVID-19感染风险和疾病严重程度，包括心血管疾病、代谢性疾病、肥胖和慢性呼吸系统疾病等合并症，以及吸烟、身体活动不足和心理健康状况不佳等生活方式因素。尽管疫苗和药物干预取得进展，但突破性感染和重症病例仍持续发生，尤其在高风险老年人群中。非药物干预如增加身体活动可能增强机体防御能力，但此前尚缺乏来自随机试验的确凿证据，证明全面的、多层次生活方式干预能够降低COVID-19相关死亡率和发病率。为此，PROACTIVE-19试验在COVID-19大流行第一波期间启动，旨在评估通过远程医疗提供的多组分生活方式干预能否改善老年人的可改变健康行为，并最终减少不良COVID-19结局。
### 研究设计与方法
PROACTIVE-19是一项实用性、自适应、随机对照试验，在匈牙利全国范围内开展。研究人员将参与者按1:1随机分配至普通健康教育组（A组）或个体化健康教育组（B组），干预通过远程医疗电话实施，覆盖五个生活方式领域：心理健康、吸烟、身体活动、饮食（食物摄入和体质指数评估）和饮酒。A组接受基于一般公共卫生指南的标准建议，B组接受针对个体生活方式模式的定制建议。随访评估在第一个月每周进行一次，第二个月每两周一次，此后每月一次。预设主要终点为随访期间发生COVID-19的参与者中ICU入住、住院>48小时和死亡的复合结局。由于确诊的SARS-CoV-2感染数不足，研究改为报告从国家记录获得的全因死亡率及预设生活方式领域的纵向变化。研究人员采用改良意向性治疗（mITT）分析，纳入完成基线访谈并接受至少一次干预电话的所有随机参与者。生存数据使用Kaplan–Meier曲线、log-rank检验和Cox比例风险模型分析。纵向连续结局采用具有随机截距的线性混合效应模型（linear mixed-effects models, LMM），参数不确定性通过百分位wild bootstrap 95%置信区间（2000次重抽样）量化。研究共纳入441名参与者（A组214人，B组227人），共完成3975次电话干预。研究因SARS-CoV-2疫苗引入而提前终止，仅达到计划样本量（每组3800人）的约5%。研究获得匈牙利医学研究委员会科学与研究伦理委员会批准（IV/2428–2/2020/EKU），并在ClinicalTrials.gov注册（NCT04321928）。
### 主要研究结果
#### 生存分析与COVID-19感染
两组全因死亡率随访时间中位数分别为930天（A组）和937天（B组）。log-rank检验显示两组生存差异无统计学意义（p = 0.33）。Cox比例风险模型估计B组相对于A组的风险比（hazard ratio, HR）为0.66（95% CI: 0.28–1.53），虽数值上有利于B组，但未达到统计学显著性。Schoenfeld残差检验支持比例风险假设（p > 0.05）。值得注意的是，生存分析的统计功效较低（16%），限制了零结果的解释。随访期间仅记录到1例确诊SARS-CoV-2感染，因此无法比较预设的COVID-19严重程度终点及其他相关临床结局。
#### 饮酒趋势
在全样本中，常规饮酒量随时间无显著变化（β = 0.112，95% CI ?0.196至0.385）。但在基线饮酒者中，时间×组别交互作用显示B组较A组出现显著更有利的变化（β = ?1.357，CI ?2.425至?0.187）。按性别分层后，该效应在女性中显著（β = ?0.671，CI ?1.351至?0.093），在男性中不显著。饮酒频率相关的二元结局（如持续戒酒、基线戒酒者开始饮酒）在两组间均无显著差异。
#### 吸烟习惯变化
在总体时间效应模型中，吸烟量（支/天）随时间显著下降（β = ?0.045，CI ?0.068至?0.022）。在基线当前吸烟者中，下降幅度更大（β = ?0.372，CI ?0.528至?0.222）。然而，时间×组别交互作用在全样本（β = ?0.010，CI ?0.057至0.038）和当前吸烟者（β = ?0.274，CI ?0.613至0.072）中均未达到统计学显著性，提示两组吸烟减少程度相似。
#### 身体活动改善
图形上，身体活动（分钟/周）呈现有利于个体化干预组（B组）的持续趋势，且男女均如此。然而，线性混合效应模型分析未支持这些视觉差异。总体时间效应模型中，每周身体活动无显著变化（β = ?0.747，CI ?12.044至10.531）；时间×组别交互作用在全样本（β = 6.264，CI ?17.016至27.639）和按性别分层分析中均无统计学显著性。
#### 饮食与体重变化
体质指数（BMI）在全样本中无显著总体时间趋势（β = ?0.008，CI ?0.021至0.004），但时间×组别交互作用显著（β = 0.024，CI 0.0002至0.051），提示两组斜率存在轻微差异。在BMI ≥ 30 kg/m2的肥胖亚组中，交互作用更明显（β = 0.068，CI 0.013至0.119），表明B组肥胖参与者的BMI增加。水果和蔬菜摄入量（单位/周）在总体时间效应模型中显著增加（β = 0.052，CI 0.026至0.074），但时间×组别交互作用不显著（β = ?0.006，CI ?0.054至0.038），说明两组均有相似改善。肉类类型和不健康食物消费在两组间无显著差异。
#### 心理健康
三个心理领域（担心感染、担心家人、被COVID相关新闻压垮感）的纵向变化显示：担心感染随时间显著增加（β = 0.091，CI 0.057至0.125），抑郁感也显著增加（β = 0.054，CI 0.014至0.088）；相反，对家人的担心随时间显著下降（β = ?0.044，CI ?0.075至?0.010）。然而，三个结局的时间×组别交互作用均无统计学显著性，提示个体化干预未带来额外心理获益。
#### 季节和疫情波次效应
研究人员分析了加入季节、各时间点的当前季节（独立于干预时间线）以及COVID-19波次对结局的影响。秋季加入的参与者在身体活动（β = ?66.310，CI ?93.203至?36.649）和水果蔬菜摄入量（β = ?0.125，CI ?0.185至?0.067）方面斜率显著更负。夏季的COVID相关恐惧显著低于春季（β = ?1.094，95% CI ?1.356至?0.842），秋季身体活动水平显著更高（β = 233.158，CI 151.776至329.094）。与第一波疫情相比，第一波之外的身体活动显著更高（β = 255.510，CI 182.371至334.344），COVID相关恐惧显著更低（β = ?1.155，CI ?1.475至?0.846），表明第一波疫情与活动水平降低和心理困扰增加相关。
### 讨论与结论
研究表明，多种生活方式领域随时间出现适度但显著的改善，包括饮食、吸烟、饮酒和心理幸福感。个体化干预相比普通干预的额外获益总体有限，但在基线饮酒者（尤其是女性）中观察到饮酒量的减少。然而，B组肥胖参与者的BMI出现增加。全因死亡率在数值上低于个体化干预组，但未达到统计学显著性。季节变化和COVID-19波次对心理困扰和身体活动有显著影响，凸显了在解释大流行期间行为变化时考虑情境因素的重要性。该研究无法评估预设的主要终点，次要分析显示干预结局和健康行为随季节和COVID-19情境而变化。
研究优势在于全国性的随机设计、通过立法修改实现远程知情同意和基于移动平台的干预实施、密切随访以详细评估纵向生活方式轨迹、以及与国家数据关联提供可靠的全因死亡信息。局限性包括：SARS-CoV-2感染数低导致无法评估计划的COVID-19严重程度终点；研究提前终止导致统计功效降低；多个结局为自我报告，可能引入报告偏倚；开放标签设计无法对参与者设盲；未对多重比较进行校正；季节性和疫情波次效应未纳入主要模型（仅在二次分析中评估）。
总体而言，这项随机对照试验表明，个体化干预与全因死亡率的显著降低无关。多种生活方式行为随时间改善，但个体化干预的额外获益有限。季节性和疫情波次等情境因素显著影响行为轨迹。研究结果为生活方式为基础的非药物策略在大流行期间维持整体健康和促进健康行为方面的潜在作用提供了随机证据，但未来研究应聚焦于COVID-19相关结局、有效实施模式、更广泛的传播渠道（如数字平台、大众媒体或教育电视节目）以及长期行为改变的维持策略，尤其针对老年人群和其他脆弱群体。
