综述：综述：肥大细胞作为糖皮质激素作用的靶点

《Current Allergy and Asthma Reports》：A Review: Mast Cells as Targets for Glucocorticoid Action

　　

摘要

综述目的

本综述旨在总结糖皮质激素（GCs）对肥大细胞的已知及潜在作用靶点，肥大细胞参与哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎等多种过敏性及炎症性疾病的病理生理过程。我们试图回答以下问题：（1）糖皮质激素如何抑制肥大细胞介质释放？（2）糖皮质激素对肥大细胞信号分子有何影响？（3）糖皮质激素通过何种机制诱导肥大细胞凋亡？（4）这些效应背后的基因组和非基因组机制是什么？

最新发现

2020年以来发表的研究证据表明，糖皮质激素对肥大细胞的作用具有情境依赖性，而非统一性。地塞米松可直接抑制人和小鼠肥大细胞的特定功能，包括与抑制性CD300a信号通路的协同作用[22]。相反，活化的人肺肥大细胞可通过改变糖皮质激素调节的转录，降低邻近气道平滑肌细胞对糖皮质激素的反应性[23]。在哮喘患者中，吸入布地奈德六周可减轻气道肥大细胞浸润并改善气道高反应性；值得注意的是，其与肥大细胞表型、气道位置及炎症表型之间存在不同的关联[25]。单细胞研究现已揭示不同组织中肥大细胞存在多种转录状态[7, 8]，而在原代人肥大细胞中整合RNA-seq与H3K27ac分析显示，肥大细胞特异性基因及超级增强子网络受到选择性调控[92]。这些发现将糖皮质激素应答置于肥大细胞状态、组织生态位、物种、糖皮质激素化合物及实验背景的综合框架中加以考量。糖皮质激素相关的肥大细胞减少可能涉及基质/成纤维细胞来源的SCF减少，以及在IL-3依赖性小鼠模型中IL-3受体表达下降；这些在机制上各有不同。

总结

糖皮质激素可在多个层面作用于肥大细胞，包括介质合成与释放、细胞内信号传导、存活及转录调控，但效应的程度和性质因物种、组织区室、肥大细胞表型/状态、糖皮质激素化合物、活化通路及实验条件而显著不同。经典的GR依赖性转录涉及GRE依赖性调控以及NF-κB和AP-1等转录因子的相互作用，但肥大细胞特异性的GR调节基因和染色质程序尚不完全明确。对脱颗粒的迅速作用机制亦有待阐明，已有证据支持膜结合型经典GR信号通路及其他快速机制的存在。因此，当前的人体数据和单细胞数据表明，不宜将肥大细胞视为一个对糖皮质激素具有均一应答的单一群体。未来研究应阐明糖皮质激素快速信号传导的分子基础，并绘制不同原代人肥大细胞状态和组织生态位中GR应答性转录和染色质程序图谱。