## 中文标题 ECG阳性表型阴性青少年遗传性心肌病的家系筛查：临床与遗传联合诊断策略

《European Journal of Pediatrics》：Family screening for genetic cardiomyopathies in ECG-positive phenotype-negative adolescents: a joint clinical and genetic approach

　　

青少年可能呈现异常心电图（ECG）表现，尽管并无心肌病的结构性或电学证据。将家系筛查扩展至这一亚群的临床价值仍不明确。本研究旨在评估家系筛查对ECG阳性表型阴性青少年的影响，并确定临床-遗传联合方法是否能提高诊断率。在这项前瞻性队列研究中，通过全国性筛查项目识别出的ECG异常青少年接受了全面的临床/遗传评估，纳入表型阴性个体。对亲属进行临床筛查，当先证者携带可能/确定致病性（LP/P）心肌病变异时，提供级联遗传检测。异常筛查结果包括亲属：（i）新发心肌病诊断，（ii）早期心肌病特征，或（iii）基因阳性/表型阴性（G⁺P^?）状态。16名青少年（0.6%）符合纳入标准，其中3名（18.8%）为G⁺（携带MYBPC3、MYH7、ACTC1变异）。五分之一的亲属（n=13/71，18.3%；95% CI 11.0–28.9%）被转诊，多数（12.7%）表现为ECG异常。9名亲属（12.7%；95% CI 4.9–20.4%）在基线时表现出早期心肌病特征。1名（1.4%）亲属为G⁺/P^?状态。3名（4.2%，95% CI 0.9–11.8%）亲属在基线时被诊断为心肌病（n=2为肥厚型心肌病[HCM]，n=1为扩张型心肌病[DCM]）。1名具有早期心肌病特征的亲属在77个月随访期间发生了表型转换（NDLVC），在4个无关家系中总体诊断率达到5.6%（95% CI 2.0–13.8%）。联合临床-遗传方法使6名亲属（8.5%）得以进行个体化监测，其中2名（2.8%）通过传统临床筛查本会被漏诊。结论：在ECG阳性表型阴性青少年的亲属中，五分之一的人接受了心肌病诊断或存在早期心肌病特征。在这一亚群中采用联合临床-遗传方法可能有助于在选定家系中早期检测心肌病，但研究结果仍属探索性，需在更大队列中验证。

## 论文解读

### 研究背景与问题

心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是年轻人中罕见的悲剧性事件，在英国所有猝死中，青少年占高达10%，多数死亡本可通过心脏筛查预防。静息12导联心电图（electrocardiogram，ECG）能够识别与SCD相关的潜在病理改变，因此运动领域率先推行ECG筛查，并逐渐扩展到非运动员人群。然而，青少年心脏筛查存在固有局限：临床前表型常见，表型标志物往往细微且不具诊断性；同时，心肌病（cardiomyopathy）的外显率呈年龄依赖性，筛查难免出现假阴性。在一项全国性青少年心脏筛查项目（BEAT-IT）中，大多数ECG异常者并无明确临床诊断。目前指南仅推荐对符合明确诊断标准的个体开展家系筛查和基因检测，但对ECG阳性但表型阴性（即无心肌病证据）的青少年，其家庭成员是否应接受筛查仍缺乏证据。这一知识空白促使研究人员开展本研究，旨在评估家系筛查在这一特殊亚群中的诊断价值，并探索联合临床-遗传评估能否提高整体诊断率。

### 研究概述与意义

研究人员对BEAT-IT筛查项目进行了后续分析。在该前瞻性队列中，16名ECG阳性表型阴性青少年（占筛查人群0.6%）接受了全面临床和遗传评估，其中3名（18.8%）携带可能/确定致病性（likely/pathogenic，LP/P）心肌病基因变异。对71名亲属进行临床筛查后发现，约五分之一的亲属需要进一步评估；基线时3名亲属被诊断为心肌病，随访后总体诊断率增至5.6%。研究表明，对ECG阳性表型阴性青少年的家庭采用联合临床-遗传筛查，可在部分家系中早期识别心肌病，但结果尚属探索性，需在更大队列中验证。

### 主要关键技术方法

研究人员依托2017-2018年马耳他全国性BEAT-IT心脏筛查项目，纳入ECG异常且经多模态评估无心肌病诊断的青少年为先证者。先证者接受重复ECG、超声心动图、运动负荷试验、24小时动态ECG、心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）及218个心脏基因panel检测，变异按美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准分类。随后对家属（主要为一级亲属）进行临床筛查（病史、ECG、超声心动图），并对携带LP/P变异先证者的家庭成员提供级联遗传检测。异常筛查结果定义为确诊心肌病、早期心肌病特征或基因阳性/表型阴性（G⁺P^?）状态。所有异常个体均在专科门诊接受年度随访。

### 研究结果

#### 先证者评估

通过全国筛查项目，2708名青少年中16名（0.6%）为ECG阳性表型阴性，最常见的ECG改变为前壁T波倒置（37.5%）。基因检测发现9/16携带变异，其中3名（18.8%）为LP/P变异（MYBPC3、MYH7、ACTC1），但先证者均未在基因分型后获得诊断。

#### 家庭成员基线特征与临床筛查

71名家庭成员接受临床筛查，多为女性（59.2%），平均年龄40±16岁，67.6%为一级亲属。基线评估在81.7%中正常，9名（12.7%）ECG异常，8名（11.3%）超声心动图异常。25名成员因先证者携带LP/P变异被建议级联检测，10名（14.1%）为基因阳性。

#### 转诊家庭成员

13名（18.3%；95% CI 11.0–28.9%）因初步评估异常被转诊，ECG是最常见原因（69.2%），常见异常为T波倒置。超声心动图异常占61.5%，包括左心室肥厚7例和左心室扩张伴射血分数降低1例。

#### 基线诊断率

综合检查后，3名亲属（4.2%；95% CI 0.9–11.7%）在基线获得心肌病诊断（2例肥厚型心肌病，1例扩张型心肌病），其中2例携带LP/P变异。另有9名（12.7%；95% CI 4.9–20.4%）表现出早期心肌病特征，需接受主动监测。

#### 青少年亲属筛查

6名青少年亲属接受筛查，其中2名（来自同一家庭）为基因阳性并伴有早期心肌病特征（一例表现为下外侧T波倒置，一例在运动负荷试验中出现心脏功能受限）。

#### 偶然诊断

另有3名（4.2%）亲属被诊断为与遗传性心肌病无关的疾病，包括高血压性心肌病、缺血性心肌病和左室流出道室性早搏，提示筛查还可能发现非遗传性心脏病。

#### 管理策略

所有3名确诊心肌病的亲属均需药物治疗。其中1名HCM患者因高风险临床指标植入埋藏式心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）。另外2名因症状接受有创冠状动脉造影，发现合并冠心病，1名需血运重建。

#### 非直系家庭成员筛查

级联检测扩展到非直系亲属（n=14，19.7%），发现1名二级亲属新发DCM（1.4%），另有3名（4.2%）携带早期心肌病特征，表明扩展筛查可能发现未预料的家系成员。

#### 随访

平均随访59±23个月后，1名基线有早期特征的亲属在71个月时发生表型转换（新发现非缺血性左室中壁瘢痕）。最终总体诊断率升至5.6%（95% CI 2.0–13.8%），涉及4个无关家系。其余监测中亲属的CMR未见新发病变，未发生主要不良心脏事件（major adverse cardiac event，MACE）。

#### 基因阳性ECG阳性青少年先证者：综合关联分析

在基因阳性（LP/P）的亲属中，诊断率（40.0% vs 0.0%）和早期特征发生率（40.0% vs 6.6%）显著高于基因阴性亲属（p<0.001）。级联检测使6名（8.5%）亲属获得个体化监测，其中2名（2.8%）通过常规临床筛查本会被漏诊。

### 讨论总结与结论翻译

讨论部分指出，ECG异常可能是心肌病最早的临床表达之一，但现行指南仅推荐对符合诊断标准的先证者进行家系筛查。本研究中近五分之一的亲属需二线检查，且诊断率随随访增加，提示对ECG阳性表型阴性青少年进行家系筛查可发现临床相关异常，尤其在携带LP/P变异或先证者有侧壁T波倒置、SCD家族史的家庭中。联合临床-遗传方法能识别常规筛查漏诊的个体，支持基因优先的筛查思路。然而，研究为单中心、样本量小，且马耳他人群可能存在奠基者效应，结果应视为假设生成性质。基因检测的外显率不完全、年龄依赖性以及心理和经济影响仍需关注。研究未进行成本效益分析，也未设计预后评估，因此需要更大规模、未选择人群的验证。

研究结论：这项探索性概念验证研究检验了对可能患有临床前心肌病的ECG阳性表型阴性青少年家庭进行临床和基因筛查的产出。提示心肌病的复极ECG改变在青少年中罕见，因此这些发现值得转诊进一步检查。鉴于遗传性心肌病的年龄依赖性外显率，青少年很少满足诊断标准，长期监测是合理的考虑。在此背景下，家系筛查可能是合理的。在本队列中，ECG阳性表型阴性青少年存在SCD家族史、侧壁TWI或LP/P心肌病变异，以及有症状的亲属，与筛查亲属时更高的产出相关。在这个富集队列中，家系筛查识别出一小部分新发心肌病诊断（5.6%）和早期心肌病特征（11.3%）。研究结果支持联合临床-遗传方法可能提供额外见解，并可能支持在选定家族中采用更个体化的筛查策略。这些观察结果仍属初步和假设生成性质，应在更大、未选择的队列中验证，因为基因型特异性或家族特异性因素可能导致这些发现。